M.D.
numero 15, 2 maggio 2007
Clinica
Prevenzione delle malattie cardiovascolari
nella donna in menopausa
di Fausta Micheletta, Maria Cristina Ribaudo, Giuseppe Rosano
Dipartimento di Scienze Mediche, Centro di Ricerca Clinica e
di Base, Unità di Ricerca Cardiovascolare, IRCCS San
Raffaele, Roma
La menopausa si associa a una serie di effetti negativi sulle
funzioni cardiovascolari e metaboliche che rappresentano il
target di una strategia di prevenzione multifattoriale e multidisciplinare.
Le nuove raccomandazioni dell’American Heart Association
indicano che un approccio preventivo dovrebbe privilegiare un
corretto stile di vita, ponendo l’accento sull’eliminazione
del fumo e sul controllo del peso attraverso l’esercizio
fisico, particolarmente utile nelle donne
L
e malattie cardiovascolari rappresentano la patologia
più frequente nella donna in menopausa. Contrariamente
a quanto comunemente ritenuto, esse costituiscono, nei Paesi
industrializzati, la principale causa di morte nelle donne,
essendo responsabili del 53% di decessi di donne negli USA.
In particolare viene stimato che una donna statunitense, all’età
di 50 anni, abbia il 46% di probabilità di ammalarsi
di malattie cardiovascolari e il 31% di morirne.
Durante la vita riproduttiva le donne sono protette dalle malattie
cardiovascolari, mentre dopo la menopausa la protezione viene
meno. Fino alla sesta decade di vita l’incidenza di malattie
cardiovascolari nelle donne è ad ogni età simile
a quella degli uomini di 10 anni più giovani ma, a partire
dalla quinta decade di vita, si assiste, nelle donne, a un progressivo
incremento di incidenza di malattie cardiovascolari, tanto che
dalla settima decade di vita in poi la mortalità cardiovascolare
è simile nei due sessi. Nonostante il riconosciuto ruolo
delle malattie cardiovascolari nella popolazione femminile e
a dispetto di un progressivo declino dell’incidenza di
malattie cardiovascolari negli uomini, l’incidenza di cardiovasculopatie
nelle donne è rimasta pressoché costante.
In ambito di prevenzione il fumo di sigaretta, l’ipertensione
arteriosa, le alterazioni del profilo lipidico, il diabete mellito
e l’obesità sono i principali fattori di rischio
cardiovascolari sui quali è possibile intervenire. Va
inoltre tenuto in considerazione che sebbene molti fattori di
rischio abbiano lo stesso impatto nei due sessi, altri - per
esempio il diabete e l’ipertensione arteriosa - hanno un
impatto maggiore nel sesso femminile, conferendogli un alto
profilo di rischio.
Effetti della menopausa sul profilo di rischio
L’elevata incidenza di malattie cardiovascolari nelle donne
in menopausa è riconducibile a due fattori.
Da una parte la menopausa rappresenta di per sé un fattore
di rischio cardiovascolare (secondo la Bethesda Conference insieme
a diabete mellito, inattività fisica e bassi livelli
di C-HDL) per la perdita dell’effetto cardioprotettivo
svolto dagli ormoni ovarici.
Il rapporto tra deficit ormonale, nello specifico l’ipoestrogenismo,
e malattie cardiovascolari è dimostrato sia dal fatto
che donne giovani sottoposte a intervento di istero-annessiectomia
- quindi in menopausa chirurgica - non sottoposte a terapia
ormonale sostitutiva hanno un’incidenza di malattie cardiovascolari
simile a quella degli uomini della stessa età, sia dal
fatto che, a parità di età, le donne in menopausa
hanno un’incidenza doppia di malattie cardiache rispetto
alle donne in premenopausa.
Inoltre, il ruolo della deprivazione ormonale è supportato
dai dati forniti da numerosi studi osservazionali condotti in
donne immediatamente dopo la menopausa, nei quali la terapia
ormonale sostitutiva si è dimostrata in grado di ridurre
in maniera significativa la mortalità e la morbilità
cardiovascolare nelle donne in menopausa rispetto a una popolazione
di controllo non trattata.
Il secondo fattore è rappresentato dal fatto che la menopausa
svolge un effetto aterogenico indiretto aumentando la penetranza
degli altri tradizionali fattori di rischio, in particolare
dislipidemia, ipertensione arteriosa e diabete mellito.
Complessivamente la menopausa si associa a una serie di effetti
negativi sulle funzioni cardiovascolari e metaboliche che includono
aumento del peso corporeo con modificazione della distribuzione
del grasso corporeo, ridotta tolleranza glucidica, modificazioni
del profilo lipidico, aumento della pressione arteriosa, aumento
del tono simpatico, disfunzione endoteliale e infiammazione
vascolare.
Tutti questi fattori contribuiscono al notevole aumento del
rischio cardiovascolare nella donna in menopausa e rappresentano
il target di una strategia di prevenzione multidisciplinare
(tabella 1).
Menopausa e aumento ponderale
A partire dal primo anno di menopausa si assiste a un progressivo
aumento del peso corporeo associato a una redistribuzione del
grasso da un assetto di tipo ginoide a uno di tipo androide
con prevalente deposizione a livello addominale e degli arti
superiori.
Tale modificazione è conseguenza dell’insufficienza
ovarica come dimostrato dagli studi clinici che con la terapia
ormonale sostitutiva hanno dimostrato la riduzione dell’aumento
ponderale.
L’aumento di peso corporeo con tendenza all’obesità
centrale si associa a un aumento della resistenza all’insulina
e ad un maggiore rischio di malattia coronarica.
Le linee guida dell’American Heart Association 2007 (tabella
1) sulla prevenzione della malattia cardiovascolare nella donna
suggeriscono il mantenimento o la perdita di peso corporeo al
fine di mantenere un BMI tra 18.5 e 24.9 e una circonferenza
addominale £88 cm.
Tale obiettivo è ottenibile mediante un appropriato bilanciamento
tra introito calorico e attività fisica (un minimo di
30 minuti di attività moderata-intensa preferibilmente
tutti i giorni).
Menopausa e metabolismo glucidico
Con l’inizio della menopausa si assiste a un progressivo
aumento della insulinemia e della insulino-resistenza con tendenza
a un aumento dei valori di glicemia.
L’alterato metabolismo glucidico associato alle modificazioni
dell’assetto lipidico e al progressivo incremento dei valori
pressori tipiche della menopausa determinano un notevole aumento
del rischio di malattie cardiovascolari. In menopausa si assiste
a un aumento dell’incidenza di diabete mellito, che conferisce
alle donne un profilo di rischio cardiovascolare totale più
sfavorevole rispetto agli uomini.
Infatti, dati tratti dal Framingham Heart Study hanno dimostrato
che l’incidenza totale di malattia cardiovascolare e quella
di cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco e claudicatio intermittens
è significativamente maggiore nelle donne affette da
diabete mellito rispetto agli uomini, con un aumento del rischio
rispettivamente di 3-7 volte e 2-3 volte. A ciò va aggiunto
che circa la metà di tutte le morti nelle donne affette
da diabete mellito è attribuibile a malattie cardiovascolari.
La riduzione del grado di insulino-resistenza da parte degli
estrogeni costituisce uno degli aspetti peculiari dell’azione
protettiva della terapia ormonale sostitutiva sul sistema cardiovascolare
nella post-menopausa. È stato infatti dimostrato che
gli estrogeni hanno sia un effetto diretto sulla secrezione
pancreatica dell’insulina in associazione con i progestinici,
sia un effetto periferico aumentando la captazione di glucosio
da parte del tessuto adiposo e muscolare scheletrico.
Lo studio Women’s Health Iniziative (WHI) ha dimostrato
che la terapia estrogenica sostitutiva diminuisce il rischio
di diabete mellito nelle donne in post-menopausa.
Tuttavia bisogna tenere presente che gli unici interventi farmacologici
che si sono dimostrati efficaci nel ridurre il rischio cardiovascolare
in pazienti diabetici sono la metformina e l’acarbose.
Nelle donne con sindrome metabolica un intervento combinato
di esercizio fisico e dieta si è dimostrato efficace
nel ridurre il rischio di diabete di nuova insorgenza del 48%.
Menopausa e metabolismo lipidico
La menopausa modifica in senso aterogeno il metabolismo lipoproteico,
si stima infatti che più di 1/3 delle donne in postmenopausa
presentino alti livelli plasmatici di colesterolo. Numerosi
studi osservazionali hanno dimostrato che la menopausa si associa
a un significativo aumento dei livelli di colesterolo totale,
dovuto soprattutto a un aumento della componente LDL, associato
a un incremento dei trigliceridi e della liporpoteina(a), che
appare essere un fattore di rischio cardiovascolare emergente
e ad una diminuzione del colesterolo veicolato dalle lipoproteine
a elevata densità.
Tutti gli studi di coorte concordano nel dimostrare una minore
importanza nel sesso femminile rispetto a quello maschile dei
livelli di colesterolo totale e LDL nel determinare il rischio
cardiovascolare.
Per quanto riguarda i trigliceridi è stato dimostrato
che, a parità di livelli plasmatici, il rischio di malattia
coronarica è maggiore nelle donne rispetto agli uomini,
e che tale rischio aumenta ulteriormente quando si associa a
ridotte concentrazioni di HDL.
La differente importanza delle frazioni lipoproteiche nei due
sessi è dimostrata dal fatto che le statine che riducendo
il colesterolo totale e LDL riducono gli eventi cardiovascolari
in prevenzione primaria negli uomini, ma non nelle donne con
rischio lieve-moderato. Infatti, ad oggi non esiste alcuno studio
in prevenzione primaria che abbia dimostrato dell’efficacia
della terapia con statine nel prevenire gli eventi cardiovascolari
nelle donne. Lo studio FIELD invece ha dimostrato che nelle
donne il fenofibrato è efficace nel ridurre il rischio
cardiovascolare.
Menopausa e ipertensione arteriosa
La pressione arteriosa aumenta progressivamente con l’età
con importanti differenze tra i due sessi. Nelle donne infatti
la pressione arteriosa parte da valori più bassi nelle
prime decadi di vita, si approssima ai valori maschili nell’età
di mezzo, quella che nella donna corrisponde all’epoca
della menopausa, per poi sopravanzare per quel che riguarda
soprattutto la pressione arteriosa sistolica i valori dei coetanei
maschi.
Tale andamento suggerisce un ruolo degli ormoni sessuali femminili
nella regolazione della pressione arteriosa, destinato a interrompersi
con la menopausa. Sebbene sia difficile discernere l’impatto
della menopausa da quello dell’invecchiamento sul progressivo
incremento dei valori pressori che si osserva nel corso della
vita nelle donne, va ricordato che la menopausa si associa a
una serie di modificazioni vascolari e metaboliche che hanno
un ruolo fisiopatologico nell’incremento dei valori pressori
(per esempio aumento del peso corporeo, insulino-resistenza,
ritenzione di sodio) e che sia la menopausa precoce che quella
chirurgica si associano a un aumento accelerato dei valori pressori
indipendentemente dall’età.
L’ipertensione arteriosa rappresenta uno dei maggiori fattori
di rischio nel sesso femminile: le donne ipertese hanno un’incidenza
di malattie cardiovascolari 4 volte maggiori rispetto alle coetanee
normotese. Inoltre, l’ipertensione arteriosa conferisce
alla donna un più alto livello di rischio cardiovascolare,
in particolare per ictus, rispetto all’uomo (rischio relativo
di 1.89 nelle donne e di 1.45 negli uomini).
Se alla presenza di ipertensione arteriosa si associa la presenza
di diabete, come spesso accade durante la menopausa, il rischio
di mortalità cardiovascolare nella donne aumenta ulteriormente
rispetto all’uomo (RR 4.57 nella donna rispetto a RR 2.32
nell’uomo).
Alla luce di tali dati appare evidente come il trattamento dell’ipertensione
arteriosa rappresenta una priorità nella prevenzione
del rischio cardiovascolare nelle donne in menopausa, mediante
modificazioni dello stile di vita, terapia antipertensiva ed
eventualmente la terapia ormonale sostitutiva.
L’efficacia della terapia antipertensiva nel ridurre il
rischio cardiovascolare è stata dimostrata da un grande
numero di studi clinici randomizzati e controllati con placebo.
Numerose metanalisi di trial clinici di intervento con diversi
farmaci antipertensivi hanno dimostrato chiaramente una significativa
riduzione della mortalità cardiovascolare, in modo particolare
quella legata a ictus e infarto miocardico, e della mortalità
totale sia nell’ipertensione sisto-diastolica sia nell’ipertensione
sistolica isolata.
Poiché il rischio di eventi cardiovascolari differisce
significativamente tra i due sessi, l’impatto della terapia
antipertensiva nel ridurre il rischio è stato studiato
in maniera specifica nella donna. Il gruppo di studio INDANA
ha dimostrato, sulla base di una metanalisi effettuata su più
di 40.000 pazienti coinvolti in trial clinici, che nelle donne
la terapia antipertensiva riduce significativamente il rischio
di ictus, ictus fatale e di eventi cardiovascolari totali.
Tali dati sono stati successivamente confermati dallo studio
SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program), il quale
ha evidenziato che un ottimale controllo dei valori pressori
sistolici nelle donne riduce la mortalità cardiaca del
25% e l’incidenza di stroke del 36%.
Analogamente, un adeguato controllo dei valori pressori riduce
efficacemente la mortalità cardiovascolare e l’incidenza
di stroke in tutti i tipi di ipertensione.
Nonostante le evidenze a supporto della necessità di
un ottimale controllo dei valori pressori nella donna in menopausa
al fine di prevenire la malattia cardiovascolare, i dati forniti
dalla Women’s Health Initiative hanno dimostrato che nelle
donne in menopausa affette da ipertensione arteriosa il 64%
riceveva una terapia antipertensiva, e che solo un terzo delle
donne in terapia aveva valori pressori ben controllati.
Terapia ormonale sostitutiva
Numerosi studi osservazionali e un recente report della WHI
indicano che la terapia ormonale sostitutiva, se iniziata precocemente
dopo la menopausa, può ridurre il rischio cardiovascolare.
Anche nelle donne che fanno terapia ormonale sostitutiva di
particolare importanza sembra essere il controllo dell’ipertensione
arteriosa. Infatti, l’aumentato rischio cardiovascolare
associato alla terapia ormonale sostitutiva riportato inizialmente
dallo studio WHI sembrava essere legato allo scarso controllo
della pressione arteriosa nella popolazione in studio.
Lo studio PEPI ha valutato l’effetto della terapia estrogenica
da sola o in associazione con progestinico rispetto al placebo
sui valori di pressione arteriosa in una popolazione di donne
in menopausa.
Dopo 3 anni di follow-up non sono state osservate differenze
significative nei diversi gruppi di trattamento. In particolare,
la pressione arteriosa sistolica si è leggermente ridotta
nel primo anno di trattamento per poi aumentare in tutti i gruppi
di studio, compreso quello trattato con placebo.
Sempre nell’ambito della terapia ormonale sostitutiva,
recenti studi clinici hanno dimostrato il favorevole impatto
della combinazione 17beta-estradiolo (E2) e drospirenone (DRSP)
nel controllo dei valori pressori, nonché sul metabolismo
lipidico.
Il drospirenone è un progestinico derivato dallo spironolattone
che presenta una specifica attività anti-mineralcorticoide
legata al blocco del recettore per l’aldosternone.
Trial clinici randomizzati hanno dimostrato che tale terapia
è in grado di determinare, oltre a un rapido ed efficace
sollievo dei sintomi vasomotori e dell’atrofia genito-urinaria,
una significativa riduzione dei valori pressori nelle donne
ipertese.
Recenti studi, che hanno specificatamente indagato l’effetto
della combinazione DRSP/E2 sui valori pressori in donne ipertese
in menopausa, hanno dimostrato che tale terapia è in
grado di ridurre in maniera significativa i valori pressori
sia clinici che nel corso di registrazione ambulatoriale delle
24 ore, e che tale riduzione della pressione arteriosa si associa
a una riduzione dei livelli di colesterolo totale, C-LDL e dei
trigliceridi.
Dai dati cumulativi del WHI sembra ormai chiaro che la terapia
ormonale sostitutiva è sicura e può ridurre il
rischio cardiovascolare in donne che la iniziano entro 10 anni
dalla menopausa, mentre può aumentare gli eventi cardiovascolari
se iniziata dopo i 60 anni di età.
Conclusioni
In conclusione, l’approccio preventivo delle malattia cardiovascolari
nelle donne dovrebbe privilegiare il controllo pressorio e la
normalizzazione del profilo glucidico.
Il controllo del peso corporeo tramite esercizio fisico regolare
è uno strumento fondamentale per la prevenzione cardiovascolare
in entrambi i sessi, anche se appare particolarmente utile nelle
donne.
Altresì nelle donne con rischio cardiovascolare intermedio
non sembra giustificabile un trattamento aggressivo dei livelli
di colesterolo.
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