M.D.
numero 11, 4 aprile 2007
Diagnostica
Esecuzione e interpretazione del Pap test
di Lino Del Pup - UO Oncologia Chirurgica Ginecologica,
Istituto Nazionale Tumori, CRO, Aviano (PN)
Una gestione personalizzata dell’esame citologico cervico-vaginale,
al di fuori dei programmi di screening, va adattata alla situazione
e alle esigenze della singola paziente e comporta, oltre a una
valutazione obiettiva dei risultati e all’esecuzione di
eventuali indagini di approfondimento, anche un adeguato supporto
informativo
Per
il medico di famiglia può essere difficoltoso consigliare
alle proprie assistite il timing di esecuzione dei Pap test
e la gestione di Pap test anomali, in quanto le indicazioni
dei programmi di screening di massa e i risultati degli studi
epidemiologici non possono essere applicati acriticamente a
situazioni molto diverse da quelle a cui sono rivolti o da cui
originano.
Per esempio, se una paziente chiede al proprio medico di fiducia
di essere rassicurata e di avere la migliore possibile prevenzione
dei tumori femminili non è corretto applicare rigidamente
intervalli di ripetizione o protocolli gestionali studiati per
ridurre statisticamente la mortalità in una popolazione.
Questi programmi tengono principalmente conto di criteri economici
e di politica sanitaria, ma vanno adattati alla specifica realtà
locale e alle esigenze della singola paziente.
Una gestione personalizzata comprende, oltre all’esecuzione
del Pap test, anche informazioni, consigli, una valutazione
obiettiva ed eventuali indagini di approfondimento di tutti
i tumori genitali ed eventualmente del seno.
L’età di inizio e di termine, come gli intervalli
di esecuzione dei Pap test, vanno individualizzati in base a
diversi criteri tra cui: l’entità del rischio individuale,
il grado di protezione che si vuole avere od offrire, l’accuratezza
di esecuzione e lettura, i costi economici, la concomitanza
della visita ginecologica dovuta ad altre motivazioni, il disagio
dell’esecuzione e il carico emotivo per quella determinata
donna. Una tale personalizzazione è teoricamente più
accurata rispetto a un’esecuzione a intervalli ed età
prefissate uniformemente.
Gli studi disponibili non sono però metodologicamente
adatti a rilevare o comprovare benefici per la singola donna
che si sottopone a controlli con schemi personalizzati.
Timing di esecuzione
Considerato
che la causa determinante del cancro del collo dell’utero
è l’infezione da HPV, acquisita tramite rapporti
sessuali, il Pap test andrebbe idealmente eseguito 3 anni dopo
l’inizio dei rapporti completi non protetti da profilattico.
L’indicazione è tratta dalle linee guida dell’American
Cancer Society, in base alla quali l’ultimo esame va
condotto a 70 anni per le donne con almeno tre Pap test consecutivi
negativi e senza fattori di rischio per neoplasie cervicali.
Se la donna sceglie invece di aderire ai programmi di screening
per il cancro del collo uterino, essa viene invitata ad eseguire
il Pap test tra i 25 e i 64 anni. Da un lato tale approccio
standardizzato non tiene conto dei reali rischi e delle esigenze
individuali, non contribuisce, almeno nelle aspettative, alla
prevenzione di altre neoplasie, dall’altro però
semplifica i criteri di reclutamento e si è dimostrato
un sistema efficace ed economico per abbattere la mortalità
per cervico-carcinoma.
Lo screening citologico dopo isterectomia per cause benigne
non è invece cost-effective, ma può essere utile
nei casi a rischio di patologia del basso tratto genitale
e nelle pazienti oncologiche, in base a specifiche situazioni.
Intervallo tra Pap test negativi
L’intervallo di tempo standard tra i Pap test successivi
consigliato nei programmi di screening in Italia per pazienti
a basso rischio, con Pap test sempre negativi, è triennale.
L’esecuzione consigliata dalle linee guida dell’American
Cancer Society è invece annuale se si usa la citologia
tradizionale o biennale se si usa la citologia in fase liquida.
Nella valutazione personalizzata, al di fuori degli screening,
gli intervalli si possono abbreviare se vi sono elementi che
riducono l’accuratezza dell’indagine (presenza di
flogosi) o che aumentano l’entità del rischio
(pregresse anomalie cito-istologiche).
Se vi sono tre Pap test consecutivi negativi l’intervallo
di esecuzione si può allungare a 3 anni.
Nel caso in cui vi sia la contemporanea negatività dell’HPV
test e del Pap test, la probabilità che entro 5 anni
vi sia un carcinoma invasivo è irrisoria e l’intervallo
può essere dilazionato.
Se il Pap test è alterato l’approccio va personalizzato
utilizzando come riferimento le linee guida per la gestione
dei Pap test anomali, come quelle della Società Italiana
di Colposcopia e Patologiano Cervico-Vaginale del 2006 o quelle
di riferimento del programma di screening in cui la paziente
è inserita.
Modalità di esecuzione
Idealmente il prelievo va eseguito nelle giornate intermedie
di un ciclo, in modo che la fisiologica dilatazione dell’orifizio
uterino esterno e le caratteristiche del muco cervicale lo rendano
meno fastidioso e più accurato. Nella pratica clinica
questo è difficile da realizzare e non realmente utile.
È pragmaticamente sufficiente avvertire la paziente che
il giorno in cui lo dovrà eseguire non vi siano elementi
che riducono l’accuratezza: mestruo, flogosi cervico-vaginali,
presenza di materiale estraneo in vagina (sperma, ovuli, ecc).
Dopo avere applicato lo speculum e identificato la cervice,
si striscia la spatola di Ayres sulla parte esterna della stessa
facendo perno sull’orifizio uterino esterno (OUE). Per
campionare adeguatamente la giunzione squamo-colonnare è
utile introdurre la branca maggiore della spatola nell’OUE,
nelle cervici normali, mentre in caso di ectopia si tenta di
scorrere con la spatola lungo il confine tra il tessuto centrale,
che appare più rossastro, e quello dell’epitelio
esterno della cervice. Quindi si introduce lo spazzolino nell’endocervice,
tentando di orientarlo lungo l’asse del canale stesso e
di non far sanguinare. A tal fine è talvolta utile modellare
l’inclinazione del brush rispetto al suo manico.
Il materiale si dispone in uno stato sottile e uniforme sul
vetrino. Il fissaggio va fatto al più presto possibile,
lasciando cadere sul vetrino mantenuto orizzontamente una quantità
abbondante di fissativo, nebulizzato da appositi spray. Bisogna
evitare di spruzzare a distanza troppo ravvicinata per non disperdere
o alterare le cellule prelevate.
Se
si usa la metodica detta “citologia su strato sottile”
o “in fase liquida”, le spatole vanno immerse nell’apposito
contenitore con il liquido di fissaggio. In questo caso la spatola
di Ayres non deve essere di legno per non trattenere le cellule
prelevate. Questa nuova metodologia ha costi più elevati,
ha le potenzialità per divenire di prima scelta, oltre
che per la migliore leggibilità dei preparati, anche
per la possibilità di fare l’HPV test sul liquido
residuo, dopo il riscontro di anomalie e senza dovere richiamare
la paziente.
In figura 1 è illustrato il materiale necessario all’esecuzione
del Pap test, in figura 2 la spatola di Ayres e in figura
3 lo spazzolino cervicale.
Presenza di leucorrea o vaginite
Se all’ispezione vaginale sono presenti secrezioni vaginali
abbondanti in una paziente asintomatica (che non lamenta prurito
o bruciori locali), queste vanno rimosse prima del Pap test.
Se vi è un quadro clinicamente rilevante di flogosi è
meglio rimandare il prelievo a dopo l’effettuazione di
una terapia antimicrobica e alla risoluzione dei sintomi.
L’impostazione
del trattamento va fatta basandosi sui sintomi e sui dati obiettivi.
Nella maggioranza dei casi le cervico-vaginiti sono miste, di
lieve entità, non si riconosce una sintomatologia chiara,
che permetta di inquadrarle come forme da Candida o da Trichomonas.
In tutti questi casi possono essere trattate con associazioni
per uso topico di clotrimazolo e metronidazolo, in ovuli o crema
per 6 sere, interrompendo almeno 3 giorni prima dell’esecuzione
del Pap test.
Molte delle leucorree che limitano l’accuratezza della
lettura citologica sono dovute, o associate, ad alterazionino
dell’ecosistema vaginale che possono essere risolte con
terapie topiche a base di lattobacilli.
Presenza di ipoestrogenismo
L’ipoestrogenismo menopausale determina una regressione
verso il canale cervicale della giunzione squamo-colonnare,
che risulta sempre più difficilmente visualizzabile con
il progredire dell’età, e 
il
progressivo restringimento dell’orifizio uterino esterno,
tale da rendere più fastidiosa e difficile l’esecuzione
di un Pap test adeguato. La carenza di estrogeni aumenta inoltre
la probabilità di avere dei risultati colpocitologici
limitati da alterazioni cellulari, legate all’ipoestrogenismo,
da emazie, per il facile sanguinamento dall’epitelio ipotrofico,
o da flogosi, per l’aumentata frequenza di alterazioni
dell’ecosistema vaginale e di vaginosi batteriche.
L’estriolo topico favorisce la dilatazione dell’orifizio
uterino esterno, la possibilità di valutare la giunzione
squamo-colonnare (GSC) e agevola l’identificazione delle
zone di trasformazione anormale di grado I (ANTZ G1) e
la diagnosi di lesioni squamose intraepiteliali (SIL).
Pertanto, soprattutto nelle donne a rischio che hanno o hanno
avuto alterazioni pre-neoplastiche cervicali, o per le quali
i risultati citologici o colposcopici in fase ipoestrogenica
sono dubbi o positivi, vanno trattate per almeno 3 settimane
prima del prelievo con adeguata terapia estrogenica, se non
hanno specifiche controindicazioni e Pap test o colposcopia
vanno eseguiti dopo una settimana dal termine della terapia
estrogenica vaginale.
Pap test anomali
ASCUS
Se il risultato del Pap test è ASCUS (cellule squamose
atipiche di significato indeterminato) la probabilità
di presenza di un CIN II-III è del 5-17% e quella
di carcinoma cervicale dello 0.2%. Pertanto, in base alle
linee guidella SICPCV 2006, in presenza di ASCUS va eseguita
la colposcopia o la ricerca degli HPV ad alto rischio. La
scelta dipende da vari fattori, quali disponibilità delle
metodiche, costi, esperienza e preferenze della paziente.
L’età influenza le scelte gestionali: nelle donne
che hanno più di 30 anni la probabilità di riscontrare
HPV è minore rispetto a quelle più giovani, ma
la probabilità di neoplasia maligna è
maggiore.
Se si sceglie di fare la colposcopia e la cervice è normale
bisogna ispezionare con il colposcopio la vagina e, per la massima
profondità possibile, il canale cervicale, eseguendo
nel dubbio eventualmente prelievi citologici profondi del canale
cervicale. Se non vi sono alterazioni la paziente va rivista
dopo 6 mesi. Se è ancora negativa alla colposcopia e
se il successivo Pap test è negativo, si rinvia la paziente
alle indagini con cadenza normale. Le linee guida americane
consigliano un ulteriore esame negativo dopo altri 6 mesi, prima
di riprendere la normale cadenza dei controlli.
Se la giunzione squamo-colonnare (GSC), che è la zona
a più probabile insorgenza di lesioni pre-neoplastiche
o neoplastiche della cervice, è visibile alla colposcopia
e se si riscontrano anomalie colposcopiche si esegue una
biopsia. Se la biopsia esita in CIN I, si può rivedere
la paziente dopo 6 mesi o trattarla in base alla valutazione
del singolo caso.
Se la giunzione squamo-colonnare non è visibile alla
colposcopia è possibile non trattare subito e rinviare
a un controllo a 6 mesi. Se l’ASCUS persiste si effettua
un trattamento escissionale, ovvero si asporta un frammento
conico di tessuto cervicale, il più possibile conservativo,
a scopo diagnostico-terapeutico.
Se la diagnosi istologica è CIN II-III si procede
al trattamento (conizzazione).
In presenza di ASCUS, l’alternativa alla colposcopia
immediata è l’esecuzione della ricerca dell’HPV
DNA ad alto rischio. Questa opzione sembra preferibile, in particolare
per le donne di oltre 30 anni, in base ai dati di letteratura
e alle linee guida internazionali più recenti, ma la
disponibilità di un colposcopista esperto e i costi sono
tali che, nella variegata situazione sanitaria italiana, l’approccio
migliore va valutato in base alle situazioni specifiche.
Se gli HPV ad alto rischio risultano negativi la paziente
farà un Pap test ulteriore dopo 12 mesi. Se questo è
negativo tornerà a fare i controlli con cadenza normale.
Se gli HPV ad alto rischio risultano positivi la paziente
va inviata alla colposcopia.
LSIL
Se il risultato del Pap test è LSIL (lesioni squamose
intraepiteliali di basso grado) la probabilità di avere
un CIN II-III è del 15-30%. In presenza di LSIL
va eseguita la colposcopia: se la cervice appare normale, bisogna
ispezionare con il colposcopio la vagina e, per la massima profondità
possibile, il canale cervicale, eseguendo eventualmente prelievi
citologici profondi del canale cervicale.
Se non vi sono alterazioni la paziente va rivista dopo
6 mesi. Se è ancora negativa alla colposcopia e se vi
sono due successivi Pap test negativi intervallati di 6 mesi,
si rinvia la paziente alle indagini con cadenza normale.
Se la GSC è visibile alla colposcopia e vi sono anomalie
colposcopiche si esegue una biopsia. Se la biopsia esita in
CIN I, si può trattare la paziente o in alternativa
rivederla dopo 6 mesi, in base alla valutazione del singolo
caso.
Se la giunzione squamo-colonnare non è visibile alla
colposcopia è preferibile fare un’escissione diagnostico-terapeutica
subito o in alternativa rinviare a un controllo a 6 mesi. Se
la LSIL persiste si effettua un trattamento escissionale, ovvero
si asporta un frammento conico di tessuto cervicale, il più
possibile conservativo.
Se la diagnosi istologica è CIN II-III si procede
alla conizzazione.
ASC-H e HSIL
Se il risultato del Pap test è ASC-H (cellule squamose
atipiche di significato indeterminato in cui non si possono
escludere lesioni squamose intraepiteliali di alto grado) la
probabilità di avere un CIN II-III è del
24-94%.
Con la diagnosi di HSIL (lesioni squamose intraepiteliali di
alto grado) la probabilità di progressione verso lesioni
cervicali severe o neoplasie delle cervice è del 50%
circa. Questo dato è molto variabile, dipende dal tempo
di osservazione in assenza di trattamenti, ma con questa
diagnosi le pazienti vengono biopsiate o trattate e questo
ne arresta o rallenta l’evoluzione.
In presenza di ASC-H o HSIL va eseguita la colposcopia,
se questa è negativa, pur valutando accuratamente il
canale cervicale e la vagina, il ricontrollo va fatto dopo 3
mesi.
Se la GSC è visibile alla colposcopia si esegue una biopsia.
Se la biopsia esita in CIN I, si tratta la paziente o in alternativa
si può rivederla dopo 3 mesi, e non oltre, in casi specifici.
Se la GSC non è visibile alla colposcopia bisogna effettuare
un trattamento escissionale, ovvero un cono diagnostico-terapeutico.
Se la diagnosi istologica è CIN II-III si procede
alla conizzazione.
AGC: cellule ghiandolari atipiche
Se il risultato del Pap test è AGC (cellule ghiandolari
atipiche) la probabilità di avere un CIN è del
9-54%, quella di adenocarcinoma in situ del 0-8% e quelle di
carcinoma invasivo dell’1-9%. Oltre alla colposcopia si
raccomanda uno studio particolarmente accurato del canale cervicale.
Dato il rischio che si tratti di un adenocarcinoma endometriale
va fatta un’ecografia transvaginale o una isteroscopia
con biopsie e/o un curettage dell’endocollo, in base alle
caratteristiche della paziente.
In caso di negatività si controlla dopo 6 mesi e solo
dopo 3 controlli negativi si reinvia alla normale cadenza dei
controlli.
In caso di positività si segue un trattamento escissionale.
In alternativa si potrebbe ricontrollare dopo 3 mesi nel solo
caso in cui la GSC sia visibile.
Cosa dire alle pazienti
La sensibilità del Pap test per le lesioni cervicali
squamose è del 60-70% e ancora più bassa per le
lesioni ghiandolari. Pertanto è doveroso informare le
pazienti che il solo Pap test serve solo come screening. Anche
l’assenza di anomalie alla colposcopia, alle biopsie o
il mancato riscontro di HPV ad alto rischio non significano
che non vi è in atto o che non si potrà riscontrare
nel breve termine una neoplasia invasiva del collo uterino.
Parimenti la positività di uno o più di questi
parametri non porta necessariamente ad avere questa patologia,
dato che la probabilità di risoluzione spontanea è
del 57% per il CIN I, del 43% per i CIN II e del 32% per i CIN
III. Pertanto è importante che le pazienti non ritardino,
o peggio che non sfuggano completamente ai controlli consigliati,
ma che li affrontino con serenità.
Il Pap test e la colposcopia (anche se non sono sufficienti
per fare diagnosi o per escludere completamente una neoplasia
del collo uterino), consentono di modulare l’invasività
delle indagini diagnostiche e di giungere alla conizzazione,
che è l’indagine diagnostica più affidabile,
solo nei casi in cui la probabilità di neoplasia
cervicale è tale da rendere accettabile questa metodica,
tenendo conto dei rischi, dell’età, del desiderio
di prole e delle preferenze della paziente.
