M.D. numero 38, 13 dicembre 2006

Trial
Coxib vs. FANS: pari sicurezza cardiovascolare migliore tollerabilità gastrointestinale - di Sirio Spadano

Il tanto atteso Programma MEDAL, ampio studio di valutazione della sicurezza cardiovascolare di coxib e antinfiammatori non steroidei tradizionali, ha evidenziato che l’inibitore selettivo della COX-2 etoricoxib e il FANS più prescritto al mondo, diclofenac, presentano incidenze di eventi cardiovascolari trombotici del tutto simili, ma il coxib mostra una tollerabilità gastrointestinale significativamente migliore

I farmaci antinfiammatori non steroidei, sia i tradizionali FANS che i più recenti inibitori selettivi della COX-2 (coxib), costituiscono la principale risorsa terapeutica per il trattamento delle malattie reumatiche, sia di natura primitivamente infiammatoria, che degenerativa, sia di tipo acuto che cronico. Solo in Italia alcuni milioni di pazienti sono in trattamento cronico con questi farmaci ed è intuitivo che si ponga massima attenzione alla loro tollerabilità e sicurezza d’impiego.
Il problema legato alla sicurezza dei farmaci antinfiammatori non steroidei non è argomento nuovo: basti pensare che tra il 1982 e il 1998 sono stati ritirati dal mercato cinque FANS tradizionali (benoxaprofene, zomepirac, ossifenbutazone, suprofene, bromfenac) e tra il 2004 e il 2005 stessa sorte è toccata a due coxib, rofecoxib e valdecoxib.
Nel caso di rofecoxib, che aveva raggiunto volumi di prescrizioni importanti grazie alla buona efficacia sul dolore e alla ottoma tollerabilità gastrointestinale, il motivo del ritiro è stato determinato dal riscontro di un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e di infarto miocardico (rischio che è risultato legato alla dose e alla durata del trattamento ed appariva maggiore tra i pazienti anziani e già portatori di patologia cardiovascolare o ad alto rischio di svilupparla). Contemporaneamente si è osservato che anche gli altri coxib presentavano un aumento relativo del rischio cardiovascolare, pur se in misura sensibilmente inferiore rispetto al rofecoxib.
La comunità scientifica si è tuttavia posta il problema di valutare i possibili rischi cardiovascolari associati anche ai FANS tradizionali. Tale aspetto finora non era stato indagato né era emerso chiaramente dagli studi clinici, in quanto questo tipo di effetto collaterale si manifesta in genere con l’impiego prolungato e i vecchi trial di valutazione dei FANS erano del tutto inadeguati per far emergere un effetto collaterale poco frequente (anche se grave), in quanto condotti su piccole casistiche e per brevi periodi di tempo.
Dalla rianalisi degli studi condotti in passato sia con i FANS non selettivi che con i coxib è emerso che il rischio cardiovascolare risulta effettivamente aumentato anche con i FANS tradizionali, risultando sovrapponibile tra le due categorie di farmaci assunti in dosi e per durate equivalenti.
Allo scopo di confermare queste osservazioni, è stato condotto un ampio programma clinico, denominato MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), per valutare il profilo di sicurezza cardiovascolare del FANS tradizionale più prescritto in tutto il mondo (diclofenac) in relazione a un inibitore selettivo della COX-2 di seconda generazione con un favorevole profilo di efficacia e tollerabilità (etoricoxib) in una vasta popolazione di pazienti con artropatia trattati per lungo periodo.

Disegno del Programma MEDAL

Il Programma MEDAL è stato disegnato prospetticamente e ha combinato i dati sulla sicurezza cardiovascolare provenienti da tre studi randomizzati, in doppio cieco – lo studio MEDAL e gli studi EDGE e EDGE ll – che hanno incluso complessivamente oltre 34mila pazienti con artropatia trattati in 1.380 centri di 46 Paesi nel periodo compreso tra giugno 2002 e maggio 2006. Si tratta dell’unico studio finora condotto sulle artropatie in cui la sicurezza cardiovascolare ha costituito un endpoint primario e rappresenta la più ampia mole di dati sugli effetti cardiovascolari di un coxib versus un FANS tradizionale.
Dei tre studi considerati, lo studio MEDAL ha rappresentato la componente più ampio del programma, avendo incluso 23.498 pazienti con osteoartrosi (OA) e con artrite reumatoide (AR).
Lo studio EDGE (Etoricoxib vs. Diclofenac Gastrointestinal tolerability and Effectiveness) ha velutato 7.111 pazienti con OA fino a circa un anno e mezzo, mentre lo studio EDGE II ha incluso 4.086 pazienti con AR trattati fino a circa 2 anni e mezzo. In entrambi questi studi è stata primariamente valutata la tollerabilità gastrointestinale di etoricoxib e diclofenac e la sicurezza cardiovascolare è stata disegnata come endpoint secondario predefinito.

Caratteristiche dei pazienti

I pazienti arruolati nel Programma MEDAL avevano nel 71.8% dei casi una diagnosi clinica di osteoartrosi (ginocchio, anca, mano, colonna vertebrale) e nel 28.2% di artrite reumatoide; per la gravità dei loro sintomi non erano candidati ad una terapia di prima linea con paracetamolo. Le caratteristiche dei pazienti riflettono molto da vicino quelli incontrati nella pratica clinica quotidiana: oltre il 40% aveva più di 65 anni, il 74.2% era di sesso femminile, con un serio profilo di rischio cardiovascolare: 47% ipertesi, 30% dislipidemici, 10% diabetici, 12% fumatori, 11.6% portatori di malattia aterosclerotica conclamata (il 38% avevano 2 o più fattori di rischio). Il 35% dei pazienti era in trattamento con aspirina a basse dosi e il 50% assumeva un farmaco gastroprotettore. La durata media della terapia con i farmaci in studio è stata di 18 mesi; etoricoxib è stato impiegato alla dose di 60 o 90 mg/die, mentre diclofenac alla dose totale giornaliera di 150 mg suddiviso in due o tre somministrazioni.

Sicurezza cardiovascolare

I risultati del Programma MEDAL indicano che i due farmaci studiati – etoricoxib e diclofenac – presentano un analogo profilo in termini di sicurezza cardiovascolare. L’incidenza degli eventi trombotici accertati nell’analisi “per protocollo” è risultata simile: 1.24% per anno nel gruppo etoricoxib (320 eventi in 17.412 pazienti trattati) e 1.30% per anno nel gruppo diclofenac (323 eventi in 17.289 pazienti trattati), con un rischio relativo pari a 0.95 (figura 1).
Nell’analisi “intention-to-treat” (al termine degli studi) il rischio relativo di eventi cardiovascolari trombotici accertati fra etoricoxib e diclofenac è risultato in linea con l’analisi primaria “per protocollo” e pari a 1.05 (1.25% eventi/anno con etoricoxib vs. 1.19% eventi/anno con diclofenac).
Anche l’analisi relativa ai singoli eventi trombotici (cardiaci, cerebrovascolari, periferici) che componevano l’endpoint primario non ha evidenziato differenze tra i due gruppi di trattamento (tabella 1).
Il tasso di mortalità per tutte le cause rilevato nel gruppo etoricoxib è stato pari allo 0.48% per anno di trattamento e nel gruppo diclofenac pari allo 0.50% per anno di trattamento.
Inoltre, non si sono osservate differenze in nessuno dei sottogruppi analizzati, inclusi i pazienti con gradi differenti di rischio cardiovascolare trattati con dosaggi differenti di etoricoxib (60 mg o 90 mg) o a seconda della malattia (osteoartrosi o artrite reumatoide).


Sicurezza gastrointestinale

Il Programma MEDAL ha anche fornito ulteriori dati sulla sicurezza gastrointestinale dei due farmaci in studio. Questo endpoint costituiva l’obiettivo primario degli studi EDGE e EDGE II e l’obiettivo secondario dello studio MEDAL, tuttavia i dati emersi hanno confermato che etoricoxib si associa a minori eventi avversi gastrici rispetto al FANS tradizionale diclofenac. L’incidenza degli eventi clinici accertati a carico del tratto gastroenterico superiore, tra cui ulcere, sanguinamenti, perforazioni ed ostruzioni, è stata significativamente minore con etoricoxib (0,67% per anno di trattamento) rispetto al diclofenac (0.97% per anno di trattamento). Il rischio relativo di eventi clinici accertati a carico del tratto GI superiore fra etoricoxib e diclofenac è stato di 0.69, pari a una riduzione del 31% di eventi avversi tra i trattati con il coxib. È da osservare che questo risultato è stato ottenuto con la metà dei pazienti nel Programma MEDAL trattato con farmaci gastroprotettori (prevalentemente inibitori della pompa protonica) e con il 35% trattato con aspirina a basso dosaggio.

Altri risultati sulla sicurezza

Nello studio MEDAL l’incidenza di interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi correlati ad ipertensione è stata maggiore tra i pazienti trattati con etoricoxib, sia tra quelli con osteoartrosi trattati con 60 mg/die (2.16%) o 90 mg/die (2.53%), sia tra quelli con artrite reumatoide trattati con 90 mg/die (2.43%). In questi tre gruppi di pazienti, le interruzioni per ipertensione dovute al diclofenac sono state rispettivamente pari a 1.63%, 1.11% e 1.61%.
L’incidenza di scompenso cardiaco è risultata bassa con entrambi i trattamenti, compresa tra 0.28% e 0.69% tra i trattati con etoricoxib e tra 0.21% e 0.32% tra i trattati con diclofenac.
L’incidenza di interruzioni della terapia dovute ad eventi avversi correlati ad edema è stata significativamente maggiore solo con etoricoxib 90 mg rispetto al diclofenac (1.89% vs. 0.79% nel gruppo di pazienti con OA; 0.99% vs. 0.56% nel gruppo di pazienti con AR), ma non con il dosaggio di 60 mg (0.83% vs. 0.73%).
I risultati su ipertensione, edema e scompenso cardiaco negli studi EDGE ed EDGE II sono in linea con quelli dello studio MEDAL.

Considerazioni conclusive

Dal Programma MEDAL si ottengono importanti indicazioni che permetteranno di impiegare al meglio le risorse terapeutiche disponibili per il trattamento dei pazienti con artropatie. Questo ampio studio ha fornito una dimensione precisa del rischio cardiovascolare associato ai trattamenti con antinfiammatori non steroidei, evidenziando che in una popolazione di pazienti artropatici con elevata presenza di fattori di rischio cardiovascolare (quindi una popolazione del tutto simile a quella osservata nella realtà clinica quotidiana della medicina generale), il rischio di eventi cardiovascolari su base trombotica è sostanzialmente limitato e pari a circa 1.25% all’anno, ovvero non molto lontano da quanto atteso in soggetti di pari età non sottoposti a trattamento con antinfiammatori. Riguardo alla sicurezza cardiovascolare, etoricoxib e diclofenac presentano un profilo simile in rapporto alla possibile comparsa di eventi trombotici, ma la bilancia pende a favore di etoricoxib quando si considera la tollerabilità gastrointestinale, significativamente migliore rispetto a quella di diclofenac.
Nello studio il bilancio complessivo dei due farmaci per effetti collaterali rilevanti (cardiovascolari, ritenzione di liquidi/edema, gastrici ed epatici) è favorevole a etoricoxib, con il 12% di eventi registrati rispetto al 15% di eventi nel gruppo diclofenac e questo vantaggio è ancor più evidente tra soggetti a rischio di patologie gastrointestinali, nei quali essi dovrebbero essere decisamente preferiti ai FANS specie in previsione di terapie di lunga durata.
A questo punto appare importante sottolineare alcune raccomandazioni in merito all’utilizzo dei farmaci antinfiammatori non steroidei.
1) FANS e coxib vanno prescritti alla più bassa dose efficace per il più breve tempo possibile per il controllo dei sintomi.
2) Il farmaco da impiegare va scelto in base al profilo complessivo di sicurezza della singola molecola, come specificato nelle informazioni del prodotto, e secondo i fattori di rischio individuali del paziente.
3) Non bisogna passare da un farmaco a un altro senza una attenta considerazione del profilo complessivo di sicurezza del prodotto e dei fattori di rischio individuali del paziente, come anche delle preferenze del paziente stesso.
Fermo restando queste raccomandazioni, risulta oggi chiaro che la somministrazione di un coxib comporta lo stesso rischio cardiovascolare e una riduzione di quello gastrointestinale e quindi può essere preferibile scegliere il coxib nel paziente anziano che è più a rischio di eventi avversi gastrointestinali.


Bibliografia

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