M.D. numero 35, 22 novembre 2006

Terapia
Coxib: a che punto siamo?
di Luca Puccetti - Medico di medicina generale, specialista in Reumatologia, Pisa

In caso di sintomatologia algico-flogistica, la decisione terapeutica non può prescindere da un’attenta valutazione clinica del profilo di rischiono-beneficio, compito che trova nel Mmg la figura chiave in quanto primo referente dei pazientino

Nel trattamento del dolore, Fans tradizionali e inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (Cox-2) rappresentano le scelte terapeutiche maggiormente utilizzate, tanto è vero che sono i farmaci di più largo impiego nel mondo (5%). Le problematiche legate al loro uso possono essere distinte in tre grandi aree: le prime due relative agli aspetti gastrointestinali e a quelli cardiacino, la terza che coinvolge invece le alternative farmacologiche.

Aspetti gastrointestinali

Gli aspetti gastrointestinali si riferiscono essenzialmente alla possibilità che insorgano lesioni a carico delle sedi prossimali o distali dell’apparato digerente conseguenti all’uso di antinfiammatori non steroidei. La percentuale di pazienti che hanno lesioni acute della mucosa sfiora il 70-90%, ma se nell’ambito delle ulcere gastroduodenali sono frequenti i riscontri endoscopici (pari al 30-50%) è sintomatica solo una piccola quota di pazientino (<10%). Le complicanze della gastropatia da Fans, pur essendo le evenienze che destano le maggiori preoccupazioni, riguardano una minima percentuale di pazienti, solitamente l’1-2% e ancora meno frequente risulta l’exitus (0.1-0.2% dei casi).
Un’altra conseguenza dell’uso dei Fans è costituita dall’enteropatia, dove i segni sono la diarrea cronica, il dimagrimento, la presenza di febbricola, dolori addominali, una condizione di ipoalbuminemia, un’anemia sideropenica di difficile inquadramento.
Per agevolare l’identificazione del soggetto maggiormente a rischio di incorrere negli eventi avversi gastrointestinali da Fans è stata proposta una serie di elementi che compongono uno score di rischio (tabella 1). L’associazione di più fattori di rischio comporta un aumento esponenziale del rischio, che passa da 3.1 eventi/100 pazienti anno in soggetti di età <65 anni a 19 eventi/100 pazienti anno in soggetti con precedenti di ulcere complicate (Laine L et al. Gastroenterology 2002; 123: 1006-12).
Sebbene la morbilità e la mortalità gastrointestinale da Fans continuino a rappresentare un problemano significativo, alcuni dati (Lanas A et al. Am J Gastroenter 2005; 100: 1685-93) prospettano un declino nella loro magnitudo verosimilmente grazie alla maggior consapevolezza del problema e anche al più vasto impiego di farmaci gastroprotettori e di alternative terapeutiche al Fans tradizionale (Cryer B. Am J Gastroent. 2005: 100:1694-95), oltre ad un miglioramento delle cure nosocomiali per i pazientino con complicanzeno severeno.
Il controllo della sintomatologiano artritica o artrosica in fase acuta può essere efficacemente ottenuto sia con antinfiammatori non steroidei non Cox selettivi che con coxib che presentano, nel complesso, un migliore profilo di tollerabilità gastroenterica.
Nello studio EDGE I (Etoricoxib vs Diclofenac Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness) sono stati arruolati oltre 7000 pazienti di età >50 anni con diagnosi clinica di osteoartrosi, trattati con etoricoxib 90 mg/die o diclofenac 150 mg/die (Hunt RH et al. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1725-33).
La tollerabilità gastrointestinale, definita come minor numero di interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi GI clinici e di laboratorio è risultata significativamente migliore nel gruppo trattato con etoricoxib rispetto a quello trattato con diclofenac (figura 1).
La migliore tollerabilità gastrointestinale dei coxib nei confronti dei Fans si conferma, pur risultando meno evidente, anche nei soggetti ad alto rischio di insorgenza di eventi avversi gastrointestinali, nei quali l’uso di coxib si è associato a un minore rischio di sanguinamento gastroenterico prossimale rispetto ai Fans tradizionali diversi dall’Asa (Norgard B et al. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 817-825).

Aspetti cardiovascolarino

Il secondo importante aspetto legato all’impiego dei coxib è quello relativo alla tossicità cardiovascolare, sollevato da alcuni studi, nei quali peraltro questo tipo di tossicità non rientrava tra gli endpoint predefiniti.
In alcuni studi osservazionali si può però rilevare come il rischio di infarto miocardico sia conseguente tanto all’impiego dei coxib quanto a quello di Fans tradizionali (con esclusione dell’Asa) (tabella 2) (Hipplisley-Cox J, Coupland C. BMJ 2005; 330: 1366-72).
I risultati degli studi osservazionali indicano un rischio di eventi CV più elevato negli utilizzatori di Fans rispetto ai non utilizzatori, ma non sono emerse, nel complesso, differenze significative nel rischio di eventi tra i farmaci non Cox selettivi e quelli selettivi.
Una recente metanalisino ha anche sottolineato come non si sia stabilito nessun aumento significativo del rischiono di ictusno in pazientino che assumevano coxib o Fans tradizionali (Kearney P, et al. BMJ 2006; 332: 1302-308).
La valutazione del rischio di eventi cardiovascolari è stata oggetto di un ampio studio, il MEDAL (Multinational Etoricoxib vs Diclofenac arthritis Long-term therapy), un trial di non-inferiorità, che ha messo a confronto etoricoxib versus diclofenac nel trattamento dell’osteroartrite o dell’artrite reumatoide, nel quale sono stati arruolati oltre 23mila pazienti di età pari o superiore a 50 anni.
L’endpoint principale dello studio era la comparsa di eventi cardiovascolari trombotici seri; gli endpoint secondari sono stati la sicurezza cardiovascolare, la sicurezza gastrointestinale, la sicurezza globale e l’efficacia clinica dei trattamenti.
La pubblicazione dei risultati del trial, che si è concluso da poco, è attesa nell’immediato futuro.
Per quanto riguarda il rischio relativo di ipertensione arteriosa, due studi prospettici di coorte (Nurses’ Health Study I e II) suggeriscono che l’uso di analgesici e antinfiammatori non steroidei è associato a un aumento del rischiono di sviluppare ipertensione arteriosa, mentre l’uso dell’aspirina non comporta questo rischiono.
Il rischiono relativo di ipertensione per chi assume più di 500 mg di paracetamolo al giorno è di 1.93 per le donne anziane e di 1.99 per quelle più giovani mentre per i Fans il rischio relativo risulta essere pari rispettivamente a 1.78 e a 1.60 (Forman JP et al. Hypertension 2005; 46: 500-507). Dati diametralmente opposti derivano invece dal Physicians’ Health Study, in cui dopo un follow-up medio di 5.8 anni non si notò alcuna associazione positiva tra uso di Fans, aspirina, paracetamolo e comparsa di ipertensione (Kurth T et al. Arch Intern Med 2005; 165: 1903-09).
Una metanalisino sui coxib che ha preso in esame 19 studi clinici randomizzati, per un totale di 45.451 pazientino, ha osservato che i coxib erano associati ad un aumento non significativo del rischio di ipertensione, così come registrato per i Fans non selettivi (Aw TJ et al. Arch Intern Med 2005; 165: 490-96).

Terapia personalizzata

Per quanto riguarda infine le alternative terapeutiche all’impiego di Fans e coxib, è già stato sottolineato come il paracetamolo, molecola nel complesso ben tollerata, ma meno efficace rispetto ai Fans (Towheed TE, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1.Art.No.:CD004257.DOI:10.1002/14651858.CD004257), non sia del tutto esente dall’induzione del rischio di ipertensione arteriosa e di danno renale, specialmente in caso di utilizzo di dosi elevate per lunghi periodi. Ma il pericolo maggiore risiede nell'epatotossicità del paracetamolo che è causa ogni anno di numerosi trapianti di fegato. La tossicità epatica del paracetamolo insorge solitamente per assunzioni superiori a 4 gr/die, ma è stata descritta anche a dosi inferiori per meccanismi idiosincrasici o per deplezione dei fattori di detossificazione, specialmente se l'assunzione avviene assieme all'alcol e/o a digiuno.
Dai dati sopra esposti appare dunque chiara l’importanza di procedere a una approfondita analisi del rischio globale che identifica il paziente, dei fattori eventualmente associati che possono modificare i livelli di rischio gastrointestinale o cardiovascolare rendendoli inaccettabili e prendere una decisione terapeutica fondata sulla valutazione del singolo pazienteno nello specifico contesto e sulle evidenze della EBM.

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