M.D. numero 28, 4 ottobre 2006

Farmaci
Moderno approccio alla terapia della depressione
di Sirio Spadano

Intervenire sui sintomi fisici oltre che su quelli psichici della depressione è essenziale per raggiungere gli obiettivi terapeutici di remissione e di prevenzione. Un approccio che oggi è possibile per la disponibilità di nuovi farmaci
come la duloxetina in grado di inibire la ricaptazione di serotonina e di noradrenalina, modulando così il disturbo umorale e gli altri sintomi fisici
I disturbi depressivi, definiti in base alla classificazione del DSM-IV, colpiscono circa 340 milioni di persone nel mondo e si prevede che nel 2020 diventeranno la seconda patologia a livello mondiale.1
Più nello specifico in Italia la depressione ha una prevalenza nella popolazione generale variabile tra il 3% e il 9%, inoltre le stime più recenti riportano che soffrono o hanno sofferto di disturbi depressivi oltre 5 milioni di adulti e a causa di una mancata correttezza diagnostica si rileva che ne esistano altrettanti non riconosciuti.
Soprattutto nell’ambito della medicina generale la diagnosi di depressione è spesso complicata dal fatto che frequentemente i pazienti depressi riportano una combinazione di sintomi emotivi e fisici, che talvolta risultano difficili da interpretare.2 È stato infatti dimostrato che oltre il 76% dei pazienti depressi riferisce sintomi fisici o somatici, anche dolorosi come cefalea, dolori allo stomaco, mal di schiena e dolorabilità diffusa3. Da una recente indagine, che ha coinvolto diverse nazioni, è emerso che il 69% dei pazienti depressi che si rivolgono ai medici di medicina generale riportano in prima istanza solo sintomi fisici come motivo della consultazione.3
Quindi, nonostante sia oramai risaputo che la sintomatologia della depressione comprende sia sintomi psichici (umore depresso, apatia, ansia, idee di colpa e di inutilità, ecc) sia fisici (insonnia, inappetenza, cefalea, mal di schiena, dolori alle spalle e al collo e altri dolori privi di causa organica, astenia, disturbi gastrointestinali, ecc), la sintomatologia fisica è ancora spesso sottovalutata nella fase diagnostica.
Eppure agire su tutti i sintomi della depressione è essenziale al fine di aumentare la probabilità di raggiungere entrambi gli obiettivi terapeutici di una terapia antidepressiva, ovvero la remissione di tutti i sintomi (psichici e fisici) e la prevenzione di nuovi episodi depressivi.

Revisione dell’approccio terapeutico

Poiché la remissione è divenuta lo scopo ultimo nel trattamento della depressione, è in corso una notevole revisione dell’approccio terapeutico a questa patologia, con l’obiettivo di trovare e utilizzare farmaci in grado di eliminare rapidamente l’intero spettro sintomatologico e di riportare il paziente alla normalità.4
In effetti le attuali opzioni farmacologiche presentano una percentuale di risposta terapeutica ritenuta insufficiente nel 10-30% dei pazienti e solo nel 30-40% dei casi si ottiene una completa remissione dei sintomi.1 Inoltre, la sintomatologia fisica della depressione risulta spesso difficile da controllare e la sua persistenza è tra i principali motivi di scontento per i pazienti (70% dei casi).5 D’altronde è dimostrato che la presenza di sintomi residui aumenta notevolmente il rischio di recidive del disturbo depressivo.6,7
Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli antidepressivi più comunemente prescritti, hanno un meccanismo d’azione singolo che modula la ricaptazione di serotonina. La selettività degli SSRI li rende più sicuri e tollerati rispetto ai precedenti inibitori delle monoamino-ossidasi (iMAO) e degli antidepressivi triciclici (TCA), dotati di azione multipla. Tuttavia, dal momento che la serotonina non è l’unico neurotrasmettitore implicato negli aspetti patofisiologici della depressione, la selettività che garantisce la sicurezza degli SSRI potrebbe limitarne l’efficacia in alcuni pazienti.4
È stata dunque sviluppata una nuova classe di antidepressivi a duplice azione che sono in grado di inibire la ricaptazione sia della serotonina sia della noradrenalina (SNRI).
Questi inibitori sono superiori ai precedenti antidepressivi ad azione multipla in termini di tollerabilità, si confrontano favorevolmente con gli SSRI in termini di sicurezza e riducono la depressione e i sintomi ad essa associati con maggiore rapidità.4 Essi rappresentano quindi un approccio completo al disturbo depressivo proprio per il fatto che la loro efficacia abbraccia un più ampio spettro sintomatologico.

Duloxetina

Una nuova molecola appartenente alla classe degli SNRI è la duloxetina, già ampiamente utilizzata da due anni negli USA e disponibile in Italia dal febbraio 2006. La sua efficacia è stata dimostrata in diversi studi che hanno coinvolto oltre 6.000 pazienti con diagnosi di depressione, documentandola sia in termini di risposta terapeutica (riduzione „50% del punteggio basale alla Hamilton Depression Scale - HAMD), sia in termini di tassi di remissione, con punteggi £7 alla HAMD1,7,8,9 (figura 1).
Duloxetina rappresenta un nuovo approccio alla depressione, in quanto la sua peculiarità risiede nel meccanismo d’azione “a doppio attacco”: alla dose iniziale e terapeutica (60 mg/die in monosomministrazione) duloxetina inibisce il reuptake sia di serotonina sia di noradrenalina, in modo potente e bilanciato.10
Selettività e bilanciamento permettono alla molecola di essere efficace non solo sui classici sintomi emotivi della depressione, ma anche sui sintomi fisici e fisici dolorosi.3 Questa duplice efficacia è probabilmente legata all’azione sui due neurotrasmettitori (serotonina e noradrenalina) coinvolti nelle vie proiettive discendenti che, interagendo reciprocamente tra loro, modulano il dolore e gli altri sintomi fisici. Inoltre, la selettività per serotonina e noradrenalina permette a duloxetina di non interferire con tutti gli altri sistemi neurorecettoriali, meccanismo che si traduce in un profilo di tollerabilità particolarmente favorevole.8,11
La molecola è infatti ben tollerata a livello cardiovascolare dove non causa altrazioni significative della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca ed elettrocardiografiche. Anche relativamente a funzionalità sessuale e alterazione del peso, duloxetina ha dimostrato un profilo favorevole.8
Tra gli effetti indesiderati, il più frequente è la nausea, da lieve a moderata, che raramente è causa di sospensione del trattamento (meno del 2% dei casi) e tende comunque a scomparire entro la prima settimana.8,9
Il profilo di sicurezza e tollerabilità, sovrapponibile a quello degli SSRI, e la monosomministrazione giornaliera (60 mg) senza necessità di titolazione concorrono a migliorare l’aderenza del paziente alla terapia.12
Duloxetina consente quindi di centrare il più importante obiettivo della terapia antidepressiva, ovvero la remissione del disturbo affettivo: l’ampio controllo di tutti i sintomi depressivi correla, infatti, con tassi di remissione più elevati.13
Alla risoluzione dei sintomi depressivi consegue ovviamente un miglioramento di altri outcomes importanti, come la qualità di vita del paziente e il dispendio di risorse, non solo economiche.
Duloxetina rappresenta quindi un nuovo approccio e un reale progresso nel trattamento della depressione, garantendo - grazie al suo meccanismo d’azione doppio e bilanciato - un controllo efficace, sicuro e persistente di tutti i sintomi della depressione.

Bibliografia

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10. Bymaster FP, McNamara RK, Tran PV. New approaches to developing antidepressant by enhancing monoaminergic neurotransmission. Expert Opin Investig Drugs 2003; 12: 531-44.
11. Bymaster FP et al. The dual transporter inhibitor duloxetine: a review of its preclinical pharmacology, pharmacokinetic profile, and clinical results in depression. Curr Pharm Res 2005; 11: 1475-93.
12. Cowen PJ et al. Efficacy, safety and tolerability of duloxetine 60 mg once daily in major depression. Curr Med Res Opin 2005; 21: 345-56.
13. Rabasseda X. Duloxetine: a new serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor for the treatment of depression. Drugs Today 2004; 40: 773-90.

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