M.D. numero 7, 1 marzo 2006

Trial
Importanza dell’attività antiossidante nelle malattie respiratorie croniche
di Sirio Spadano

Sostanze ad azione antiossidante come la N-acetilcisteina hanno un razionale per l’impiego nelle patologie polmonari croniche. Ad alte dosi, la NAC si è dimostrata efficace anche in una malattia particolarmente severa come la fibrosi polmonare idiopatica

 Numerose malattie polmonari sono caratterizzate da uno squilibrio del bilancio tra ossidanti e sostanze ad attività anti-ossidante. In particolare, in patologie croniche come l’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva lo stress ossidativo, generato sia dall’inalazione di sostanze ossidanti che dalla produzione di specie reattive dell’ossigeno, contribuisce al mantenimento dell’infiammazione a livello delle vie aeree. L’impiego terapeutico di sostanze ad azione antiossidante appare pertanto razionale in queste patologie polmonari croniche del polmone.
La N-acetilcisteina o NAC (commercializzata in tutto il mondo da Zambon con il marchio Fluimucil), farmaco di uso consolidato e largamente impiegato soprattutto per le sue proprietà mucolitiche, a più elevati dosaggi ha dimostrato di possedere attività antiossidanti e antinfiammatorie che possono essere vantaggiosamente impiegate a scopo terapeutico.

Razionale e risultati dello studio IFIGENIA
Le attuali conoscenze sulla patogenesi della fibrosi polmonare idiopatica suggeriscono che un ruolo centrale sia giocato dalla proliferazione dei fibroblasti; esistono tuttavia ampie dimostrazioni che indicano la presenza in questi pazientino di un esagerato stress ossidativo e una carenza di antiossidanti, come prova la riduzione dei livelli di glutatione intra ed extra-cellulare. Da qui l’ipotesi che inducendo un aumento della biosintesi di glutatione grazie alla somministrazione di N-acetilcisteina (che funziona da “precursore” del glutatione) sia possibile migliorare il decorso clinico dei pazienti con questa grave malattia.
All’inizio del 2000 è stato avviato lo studio multicentrico europeo IFIGENIA che prevedeva la somministrazione di NAC (Fluimucil) o di placebo in aggiunta alla terapia standard rappresentata da prednisone e azatioprina. Complessivamente sono stati reclutati 182 pazienti, 155 (85%) dei quali affetti da FPI: 80 pazienti sono stati assegnati in doppio cieco alla terapia con NAC 600 mg tre volte al dì, mentre i restanti 75 hanno ricevuto il placebo. Dopo un anno di terapia la NAC ha permesso di ottenere un effetto significativo sui parametri polmonari che erano stati individuati quali endpoint primari dello studio, la capacità vitale e la capacità di diffusione alveolo-capillare. Anche se non sono emerse differenze significative in termini di mortalità, i dati della letteratura indicano l’esistenza di una stretta correlazione fra peggioramento delle funzioni polmonari e aumento della mortalità e ciò suggerisce, anche se in modo indiretto, che il minore declino funzionale osservato nei soggetti trattati con NAC si possa tradurre in un rilevante beneficio clinico.

Studi in vitro hanno dimostrato che la NAC inattiva direttamente le specie reattive dell’ossigeno, induce la produzione cellulare di un importante anti-ossidante (il glutatione ridotto) e inibisce la produzione di mediatori pro-infiammatori.
Le proprietà antiossidanti rivestono maggior interesse nei pazienti con patologie respiratorie croniche più impegnative, come la broncopneumopatia ostruttiva cronica.
A più alti dosaggi la NAC agisce anche da potente antidoto, per esempio nell’avvelenamento da paracetamolo, da tossine fungine e da composti inalati. Un tema quest’ultimo su cui sono state condotte interessanti ricerche per verificare l’effetto protettivo nei confronti anche degli inquinanti atmosferici soprattutto in chi è esposto in modo continuativo agli effetti tossici della polluzione atmosferica.
La NAC si è rivelata utile anche nel trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (FPI), gravissima malattia respiratoria per la quale non esiste ancora una cura efficace e che porta a morte chi ne è affetto entro 3-5 anni dalla diagnosi. In questa patologia l’impiego della NAC è stato valutato in un trial clinico internazionale, lo studio IFIGENIA (N Engl J Med 2005; 353: 2229-42), in cui Fluimucil è stato somministrato insieme alla terapia standard per la FPI, dimostrando di modificare in misura significativa i parametri della funzione respiratoria e di conseguenza di rallentarne il declino, traducendosi in un importante beneficio clinico. Sulla base dei risultati dello studio IFIGENIA, è stata avviata da parte dell’EMEA la pratica internazionale per conferire alla N-acetilcisteina la qualifica di “medicinale orfano” per il trattamento della fibrosi polmonare primitiva.
Il trial clinico appena concluso nella FPI fa parte di un ampio programma di ricerca promosso da Zambon per studiare le molteplici proprietà farmacologiche della NAC e che ha prodotto una mole di pubblicazioni e relazioni a congressi condivisa da poche altre molecole: basti pensare che negli ultimi dieci anni sono stati pubblicati circa 4.600 articoli sulla N-acetilcisteina, 950 dei quali sulla sua attività antiossidante.