M.D. numero 4, 8 febbraio 2006

Pratica medica
Una strana eosinofilia ancora senza diagnosi
di Francesco Carelli, Medico di famiglia, Insegnamento Medicina di Famiglia, Università di Milano
e Marianna Meroni, Medico tirocinante, Milano

Un paziente cinquantenne con storia clinica negativa ci contatta lamentando da qualche giorno iperpiressia. Alla visita riferisce faringodinia, mialgie diffuse ed eritema maculo-papuloso pruriginoso agli arti, che persistono nonostante assunzione di paracetamolo. Prescriviamo un ciclo di antibioticoterapia nell’ipotesi di sovrainfezione, ma la febbre non passa.

Ricovero ospedaliero
Consigliamo il ricovero presso un grande ospedale milanese specializzato in diagnosi e cura di malattie infettive.
I colleghi ospedalieri effettuano analisi approfondite, investigando la presenza di infezioni batteriche e virali.

In corso di degenza si rilevano puntate iperpirettiche (fino a 39 °C), prevalentemente serotine, per cui vengono eseguite colture che risultano negative. Il rash, al contrario, regredisce spontaneamente.

Il paziente viene dimesso con diagnosi generica di iperpiressia, eosinofilia periferica e midollare di natura da definire (ndd).
Un mese più tardi riceviamo dai colleghi ospedalieri la comunicazione di positività delle IgM per Borrelia burgdorferi (titolo 3.6, negativo <1), per cui viene posta diagnosi di borreliosi acuta e viene prescritta doxiciclina 100 mg 2/die per 15 giorni, a cui deve seguire nuovo controllo sierologico.
Prescriviamo la terapia, che il paziente segue scrupolosamente.
Tuttavia al termine della terapia l’eosinofilia è peggiorata (23.4%, n. assoluto 2.150). La sorpresa però arriva subito dopo: la ricerca di anticorpi anti-Borrelia (IgG e IgM) è negativa.

Nuovi sintomi e nuovo ricovero

La netta sensazione di non avere afferrato appieno di quale patologia sia affetto il nostro paziente è suffragata da un nuovo ricovero, dopo quattro mesi dalla dimissione.
Questa volta il problema appare ben più allarmante: si tratta di un dolore toracico atipico. Vengono eseguite diverse indagini.

Le altre indagini strumentali (RMN cuore, test da sforzo, elettrocardiogramma) sono negative.

Data la persistenza di eosinofilia (n. assoluto 2.600), vengono nuovamente testati gli anticorpi anti-Borrellia, che si confermano negativi.
Viene dunque intrapresa terapia con metilprednisolone 100 mg a scalare, con remissione dell’eosinofilia.
Il paziente è dimesso con diagnosi di pericardite in sindrome eosinofila di ndd.

Ulteriore ricovero

La continua presenza delle tre lettere (ndd) ad accompagnare la diagnosi di dimissione non è affatto confortante, tuttavia, l’avere trovato un farmaco capace di controllare la deriva del dato clinico più preoccupante è, almeno in parte, rassicurante.
Resta però aperto un problema, anzi il problema: il nostro paziente ha di certo una patologia sistemica, dal coinvolgimento multiorgano e dall’andamento progressivo, però non ha una diagnosi.
Come sempre accade quando si brancola nel buio, la malattia si scatena: passano sei mesi e il paziente torna in ospedale per la ricomparsa di iperpiressia (39 °C) accompagnata, come all’esordio dei disturbi, da rash cutaneo maculo-papuloso eritematoso al palmo delle mani, questa volta con diffusione agli avambracci.

Dopo prelievo di emocolture e urinocoltura (poi risultate negative) si inizia terapia con ciprofloxacina, con aggiunta di fluconazolo per la comparsa di candidosi orale.
Vengono ripetuti numerosi accertamenti.

Il paziente viene dimesso con l’improbabile diagnosi di “infezione batterica, candidosi orale in sindrome ipereosinofila, eruzione cutanea da farmaci”, con la seguente terapia: metilprednisolone 10 mg, ciprofloxacina 500 mg x 2/die, fluconazolo 100 mg, esomeprazolo 1 cp, sucralfato 2 bustine al dì.

Storia recente

Il nostro assistito permane in terapia steroidea ed è seguito da un ambulatorio ospedaliero di ematologia. L’eosinofilia oscilla da valori di molto al di sopra del normale (viene aumentato lo steroide) a valori nella media (viene scalato); parimenti, le sue condizioni cliniche sono alternativamente in peggioramento, con artromialgie, febbricola e indici infiammatori elevati (viene aumentato lo steroide) così come di assoluta normalità (viene scalato lo steroide).
Già, lo steroide. Ma la diagnosi?

Note & approfondimenti

Il caso presentato appare di difficile gestione: nonostante i tre ricoveri (in due diversi ospedali) e i numerosi accertamenti eseguiti, non si è mai giunti a una diagnosi precisa, almeno, non ancora.
A nostro avviso, nel corso della lunga storia diagnostica che il nostro paziente ha subito, qualcosa forse è stato tralasciato: innanzitutto l’autoimmunità, che è stata solo parzialmente indagata nel corso del primo ricovero. Tuttavia, la persistenza di segni infiammatori sistemici accompagnati da sintomi autoimmuni “classici” quali febbre, artromialgie e rash meriterebbero quantomeno un riscontro a distanza.
Non va dimenticato che talvolta, all’esordio di malattia, gli autoanticorpi possono risultare negativi, per poi positivizzarsi (del resto il nostro paziente presentava già una positività per ANA a basso titolo, ma dal pattern indicativo).
Spostandoci poi sul terreno minato delle patologie rare, potremmo prenderne in considerazione alcune.
La più probabile è la malattia di Churg-Strauss, una vasculite che si manifesta tipicamente con interessamento polmonare, febbre ed eosinofilia.
La positività agli ANCA può essere assente o verificarsi solo in un secondo momento. Utile invece indagare la condizione delle alte vie aeree tramite visita ORL e TAC dei seni nasali e mascellari.
Malauguratamente, la diagnosi si ottiene solo dall’osservazione diretta dei granulomi in un campione bioptico.
Della stessa famiglia vanno ricordate la sarcoidosi, la panarterite nodosa e la micropoliangiopatia, che tuttavia hanno sintomi di presentazione lievemente diversi.
Più subdola la febbre mediterranea familiare, che è una malattia autoinfiammatoria sistemica su base ereditaria (autosomica dominante). Sovente ha esordio infantile, ma talvolta si manifesta solo nell’età adulta con episodi febbrili ricorrenti e sierositi (potrebbe essere il caso illustrato).
Tra le malattie sistemiche di difficile diagnosi, infine, l’amiloidosi - croce e delizia del medico - può avere manifestazioni svariate e differenti dalla classica presentazione renale; ha però la caratteristica costante di coinvolgere numerosi organi, in cui il deposito fibrillare può dare luogo a caratteristici pattern (e qui la rifrangenza cardiaca “a cielo stellato” e la fibrosi polmonare vanno a braccetto).
La diagnosi preliminare è comune a entrambe: un semplice prelievo di tessuto adiposo periombelicale, tramite siringa e in anestesia locale, per la ricerca dell’amiloide al rosso-Congo. In caso di sospetto anamnestico può essere ricercata direttamente l’alterazione genetica alla base della febbre mediterranea familiare.

Commento

Una patologia che si presenta con febbre, rash, artromialgie e alterazioni della formula leucocitaria, una volta esclusa ragionevolmente la sua genesi batterica o virale, è fortemente suggestiva per malattia infiammatoria sistemica. La risposta sintomatica allo steroide conferma tale sospetto.
In quest’ottica, indagare approfonditamente e ripetutamente l’autoimmunità è d’obbligo. Parimenti, non devono essere escluse dalla diagnosi differenziale le malattie infiammatorie rare, anche nel caso in cui la loro diagnosi comporti esami bioptici o analisi genetiche.

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