M.D.
numero 36, 30 novembre 2005
Rassegna
Screening e sorveglianza del tumore colorettale
di Giovanni Di Dio, Medico di medicina generale,
Taranto, Responsabile Dipartimento di Gastroenterologia AIMEF
e Angelo Sigillito, Nucleo Operativo di Endoscopia Digestiva,
AO ³S. Carlo², Potenza, Responsabile Regione Basilicata Screening
Tumori del Colon-Retto
Nello screening del tumore del colon-retto l’intervento
del Mmg è fondamentale per motivare, educare e sensibilizzare
la popolazione. Inoltre, in qualità di medico della persona
può precocemente sospettare la presenza della lesione
attraverso l’osservazione di sintomi e segni caratteristici
e attuare un’adeguata strategia di diagnosi tempestiva
e di sorveglianza. Allo specialista il compito di confermare
il sospetto diagnostico e attuare
le diverse strategie terapeutiche
Il
carcinoma colorettale rappresenta una delle principali cause
di morbilità e mortalità per neoplasia nei
Paesi occidentali, occupando la seconda posizione per mortalità
sia fra i maschi, dopo il cancro del polmone, sia fra le femmine
dopo il tumore della mammella.
Il 78% dei casi di cancro del colon-retto è rappresentato
dalle forme cosiddette “sporadiche” derivanti dal
polipo adenomatoso, il 15% sviluppa nei soggetti con storia
familiare positiva, mentre il 5% ha origine dal cancro colorettale
ereditario non polipoide (HNPCC), circa l’1% da malattie
infiammatorie croniche dell’intestino e l’altro 1%
dalla poliposi familiare adenomatosa (FAP). In Italia ogni anno
si ammalano di carcinoma colorettale 34.000 cittadini, con
un’elevata mortalità (circa 19.000 casi) e nonostante
i miglioramenti delle tecniche chirurgiche e dei trattamenti
radio e chemioterapici, le percentuali di sopravvivenza
a 5 anni rimangono decisamente basse, con una mortalità
del 45%. Il mancato miglioramento della prognosi è da
attribuirsi al fatto che gran parte delle lesioni vengono diagnosticate
in fase avanzata, quando hanno già metastatizzato in
sede loco-regionale o a distanza.
I dati derivanti da studi epidemiologici delle lesioni ormai
riconosciute come precursori tumorali, gli adenomi ad alto rischio,
sono molto incerti in quanto tale patologia è normalmente
asintomatica e si rileva occasionalmente nel corso di esami
endoscopici e campagne di screening.
La pubblicazione del Codice Europeo contro il Cancro (2-12-2003,
III edizione), sullo screening dei tumori, individua come problema
di sanità pubblica la prevenzione del carcinoma del
colon-retto (CCR) e raccomanda come test di screening di primo
livello “la ricerca del sangue occulto nelle feci negli
uomini e nelle donne di età compresa fra 50 e 74 anni”.
Il medico di famiglia svolge un ruolo fondamentale nelle campagne
di screening, poiché è a conoscenza dei fattori
di rischio legati alla storia dell’individuo e della sua
famiglia e può modificare favorevolmente lo stile di
vita e motivare i cittadini sani e asintomatici a partecipare
a progetti di prevenzione primaria e secondaria.
Razionale dello screening
L’intervento di sanità pubblica con campagne di
screening del cancro del colon-retto è giustificato da
alcuni elementi:
1. la malattia è per morbosità e mortalità
un importante problema di salute pubblica;
2. esistono lesioni pre-cancerose e/o stadi precoci nel corso
della storia naturale della malattia che è possibile
diagnosticare. L’adenoma è una lesione pre-cancerosa
la cui asportazione interrompe la sequenza adenoma-carcinoma;
3. esistono metodiche diagnostiche sperimentate in grado di
individuare tanto gli adenomi quanto i carcinomi: la ricerca
del sangue occulto fecale ha dimostrato di essere efficace nelle
campagne di screening e la colonscopia totale è l’esame
gold standard per individuare l’adenoma e il carcinoma
e, a volte, è terapeuticamente risolutivo;
4. l’intervento terapeutico (colonscopia con polipectomia)
in uno stadio precoce della malattia comporta vantaggi (diminuzione
della mortalità e riduzione dei costi socio-sanitari)
rispetto al trattamento in uno stadio più tardivo;
5. la terapia chirurgica di un CCR individuato in uno stadio
precoce può essere risolutiva, con una maggiore sopravvivenza
e una migliore qualità della vita;
6. i benefici economici di un programma di screening sono superiori
ai costi sociali e terapeutici della malattia anche senza
considerare i costi intangibili.
Strategie di screening
In termini di costo/beneficio lo screening è una procedura
altamente indicata nei soggetti a rischio generico per cancro
colorettale e seleziona i cittadini da sottoporre a endoscopia.
Allo stato attuale la scelta del programma ottimale di screening
è ancora oggetto di dibattito e la strategia è
vincolata da scelte politiche che dispongono sul territorio
risorse economiche e umane. In Italia, le linee guida approvate
dalla Commissione Oncologica Nazionale nel 2001 indicano che
“metodiche efficaci per lo screening del cancro colorettale
includono il test per la ricerca del sangue occulto fecale
(FOBT) e la sigmoidoscopia (FS). Non vi è evidenza sufficiente
per determinare quale di questi due metodi sia più efficace,
o se la combinazione delle due procedure produca maggiori benefici,
che uno dei due test da solo”. Il Piano Sanitario Nazionale
(PSN) 2003-2005 afferma che “allo stato attuale delle conoscenze,
esami di screening di comprovata efficacia sono il Pap test,
la mammografia e la ricerca del sangue occulto fecale”
e anche nelle linee guida del PSN 2006-2008 nell’ambito
del piano di prevenzione primaria viene ribadita la necessità
del programma di screening di tumori. L’orientamento generale
delle Regioni in cui è partita la campagna di screening
per il CCR prevede l’uso generalizzato del FOBT con test
immunologico a cadenza annuale o biennale su un unico campione
di feci nei soggetti con età >50 anni e studi pilota
locali offrono l’endoscopia come test di primo livello
e la ricerca del sangue occulto fecale nei soggetti che rifiutano
l’endoscopia.
Test per lo screening
Ricerca di sangue occulto nelle feci
(FOBT)
Il FOBT è un test semplice, non invasivo, innocuo,
ben accettato dai soggetti sani e asintomatici, di basso costo,
facilmente disponibile e in alcuni casi gestibile sia dal medico
di famiglia sia nelle strutture periferiche del sistema sanitario.
Il FOBT utilizzato in diversi studi di screening è il
test chimico al guaiaco, basato sul prelievo di due campioni
di feci da ogni defecazione, per tre evacuazioni consecutive.
I campioni vengono strisciati direttamente dal cittadino e la
“test card” completata può essere sviluppata
dallo stesso medico. L’esecuzione del test richiede, almeno
il giorno prima dell’esecuzione, restrizioni dietetiche
(carne, vitamina C, ecc), la cui presenza é causa di
falsi positivi e negativi.
Recentemente è stato introdotto nella pratica clinica
un test di tipo immunologico, che accerta in maniera oggettiva
e quantitativa, quindi ripetibile, l’emoglobina umana fecale
con elevata sensibilità (99%) e specificità (97.8%).
Pur avendo un costo maggiore rispetto al test chimico al guaiaco
il test immunologico offre diversi vantaggi:
• minore impegno e quindi maggiore compliance del cittadino
alle campagne di screening, poiché non sono richieste
restrizioni dietetiche;
• è sufficiente un solo campione di feci;
• il risultato è di tipo quantitativo e non soggettivo,
permettendo così controlli crociati tra i diversi laboratori.
Colonscopia totale (CT)
La colonscopia è attualmente il test di riferimento in
quanto permette:
• l’esplorazione completa di tutto il colon;
• la diagnosi di cancro e adenoma mediante il prelievo
bioptico;
• a volte risulta essere terapeutica, in quanto è
possibile la rimozione di polipi adenomatosi precursori di
CCR.
Sigmoidoscopia (SS)
La sigmoidoscopia permette di identificare circa il 70% dei
polipi adenomatosi e il 40-65% dei CCR. L’associazione
di FOBT e sigmoidoscopia come test di screening riduce la mortalità
per carcinoma colorettale di oltre il 50%. L’indagine esplora
solo un tratto del colon e comunque, evidenziata una lesione
neoplastica o pre-neoplastica, deve essere sempre seguita
dalla colonscopia totale. Viene eseguita in casi particolari
e non come metodica di routine.
Clisma con doppio mezzo di contrasto
Proposta nel passato, questa metodica non soddisfa i parametri
di sensibilità e specificità richiesti da uno
screening, È un esame di seconda scelta e può
essere utilizzato solo quando è impossibile, per le condizioni
cliniche del paziente, eseguire una colonscopia. Evidenziata
una lesione neoplastica o pre-neoplastica, deve sempre seguire
una pancolonscopia diagnostica e/o operativa.
Marker tumorali
Oggi nessun marcatore tumorale è indicato come procedura
di screening. Il CEA è usato per pianificare la sorveglianza
di pazienti a rischio personale aumentato per precedente asportazione
del tumore del colon-retto, a condizione che il valore del marcatore
fosse alto prima della resezione. Nel caso di valore elevato
questo deve normalizzarsi dopo 45-60 giorni dall’intervento
di asportazione del CCR. L’aumento dei valori del 25-35%
in due determinazioni consecutive dopo la normalizzazione, deve
indurre il sospetto di una ripresa della malattia in circa
il 60-70% dei casi. Tuttavia, in presenza di metastasi spesso
i valori rimangono nella norma. Nel caso di valori nei limiti
della norma prima della resezione, il CEA non viene preso in
considerazione per stabilire un programma di sorveglianza.
Il futuro dei test
DNA fecale
L’analisi del DNA epiteliale colorettale fecale è
un test non invasivo e non richiede preparazione intestinale.
L’esame è in grado di rilevare una maggiore proporzione
di neoplasie e adenomi colorettali importanti rispetto
al test del sangue occulto nelle feci, poiché l’esfoliazione
epiteliale del colon è continua, al contrario del sanguinamento
da neoplasia che è intermittente. Attualmente però
non è ipotizzabile che questo test sostituisca il FOBT:
rimangono infatti ancora aperte le questioni relative alla sensibilità
e specificità, al rapporto costo/beneficio e alla disponibilità
sul territorio.
Colonscopia virtuale
Attualmente non esiste nessuna linea guida che indichi la colonscopia
virtuale come test di screening. Anche se risulta un metodo
efficace per rilevare CCR in soggetti asintomatici con rischio
aumentato, è gravato da costi elevati e dalla scarsa
diffusione nel territorio. Le principali indicazioni sono lo
studio completo del colon in caso di ostruzione neoplastica
oppure di esame endoscopico incompleto. In diversi studi di
confronto l’accuratezza diagnostica nell’individuare
l’adenoma non è risultata migliore dell’endoscopia
tradizionale. Allo stato attuale non sembra essere indicata
per uso routinario nella pratica clinica al di fuori di studi
clinici; sono infatti necessari specifici training specialistici
e collaborazioni multidisciplinari (radiologi e gastroenterologi).
Stratificazione del grado di rischio
Per stabilire la strategia di screening e di diagnosi precoce
o tempestiva più appropriata per ciascun soggetto è
importante stratificare il grado di rischio in rapporto a: età,
familiarità, condizioni geneticamente predisponenti,
presenza di sintomi e segni di allarme.
Fattori di rischio
I fattori di rischio per tumore colorettale sono:
• età >50 anni
• familiarità per CCR e per polipi adenomatosi
del colon-retto (poliposi adenomatosa familiare e cancro
del colon ereditario non poliposico)
• storia personale di adenoma colorettale
• storia personale di CCR
• storia personale di malattie infiammatorie croniche intestinali
• storia personale di tumori di mammella, ovaio, endometrio
• dieta ricca in grassi animali e povera in fibre vegetali
• fumo di tabacco
• sedentarietà e obesità.
Sintomi e segni di allarme
I segnali d’allarme o “red flags” per identificare
e sorvegliare i casi “sospetti” sono:
• emorragia rettale persistente senza sintomi e nessuna
evidenza di patologia anale benigna;
• emorragia rettale e/o cambiamento delle abitudini intestinali
per almeno 6 settimane;
• recente alterazione dell’alvo con feci poco formate
e/o aumento della frequenza della defecazione, persistente per
più di 6 settimane;
• anemia sideropriva con Hb <10 g/dl senza altra causa
evidente;
• massa rettale evidenziabile all’esplorazione rettale
o massa addominale palpabile;
• perdita di peso >10% del proprio BMI (indice di massa
corporea), senza modifiche dell’alimentazione;
• tenesmo;
• senso d’incompleto svuotamento.
Definizione e classi di rischio
La stratificazione del grado di rischio per CCR è necessaria
per definire efficacemente quale intervento di screening, diagnosi
precoce e sorveglianza adottare per migliorare la prognosi e
qualità della vita nei soggetti a rischio per tumore
colorettale.
È possibile definire essenzialmente due classi di rischio:
1. Rischio generico
2. Rischio aumentato per:
Rischio personale
- Storia personale per adenoma
- Storia personale per CCR
- Storia personale per MICI (retto-colite ulcerosa, morbo di
Crohn)
Rischio familiare
- Sindromi ereditarie
- Rischio familiare semplice
- Rischio familiare complesso
Rischio
generico
Soggetti a rischio generico sono quei cittadini verosimilmente
sani senza presenza di segni e/o sintomi di allarme per cancro
del colon-retto e/o fattori di rischio genetico o familiare.
Il rischio generico per CCR definisce il rischio relativo di
una popolazione con età >50 anni, che non presenta
altri fattori di rischio oltre l’età stessa. In
Italia tale rischio è valutato in circa il 6%. Nei soggetti
con rischio generico è indicato come test di screening
di primo livello la ricerca del sangue occulto fecale annuale,
a cui fa seguito, in caso di positività, la colonscopia
totale. In tabella 1 è riportato l’intervallo di
tempo e il test da usare per lo screening dei soggetti con rischio
generico dall’età di 50 anni.
Rischio aumentato
I soggetti con rischio aumentato per CCR sono quelli con malattie,
condizioni familiari e/o genetiche con evidenza di lesioni
precursori di malattia neoplastica. È possibile
individuare due classi di rischio: personale e familiare.
Rischio personale per adenoma
Numerosi studi indicano che oltre il 90% dei tumori del colon-retto
originano da un polipo adenomatoso, mentre solo nel 5% la
trasformazione avviene direttamente dalla mucosa.
• Il polipo adenomatoso è quasi sempre asintomatico;
• la diagnosi è occasionale durante endoscopia/clisma
opaco con doppio mezzo di contrasto o campagne di screening;
• la colonscopia totale è la procedura diagnostica
gold standard e a volte risulta terapeutica, permettendo la
resezione definitiva dell’adenoma.
L’importanza dei polipi deriva dalla loro elevata frequenza
nella popolazione generale: essi sono presenti nel 30% degli
individui con età >50 anni, aumentando al 65% nei
soggetti con età >60 anni. I pazienti che hanno eseguito
una polipectomia per-endoscopica, hanno un rischio aumentato
del 30% di sviluppare successivamente altri polipi o un CCR.
Questi soggetti, dopo un’accurata toilette di tutte le
lesioni sincrone mediante colonscopia totale, dovrebbero eseguire
il primo controllo dopo 2 o 3 anni e, successivamente, se negativo,
ogni 5 anni.
I programmi di screening, attraverso l’individuazione dei
polipi adenomatosi e la loro successiva asportazione con la
polipectomia, riducono l’attesa della neoplasia dell’80-90%.
Il tempo calcolato per la formazione e la successiva cancerizzazione
di un polipo di 1 cm è di circa 10 anni: questo comporta
la possibilità di effettuare una colonscopia ogni dieci
anni nei programmi di screening e sorveglianza. Istologicamente
risulta che il 75% sono polipi adenomatosi (tubulari 75%, tubulo
villosi 20% e villosi 5%); il rimanente 25% sono polipi iperplastici,
infiammatori, linfoidi, ecc.
I polipi iperplastici e amartomatosi non cancerizza e non necessitano
di particolari programmi di sorveglianza. La tendenza a trasformazione
maligna del polipo adenomatoso dipende da vari fattori
di rischio che devono sempre essere riportati nel referto endoscopico
e istologico da consegnare al medico di famiglia affinché
questi possa valutare la classe di rischio e definire un efficace
programma di sorveglianza.
Definizione
di adenoma ad “alto rischio”
1. Dimensioni >1 cm
2. Almeno il 25% di componente villosa
3. Displasia di grado elevato (che comprende anche le dizioni
di carcinoma intramucoso o “ in situ”)
4. Cancro invasivo (che ha superato la muscolaris mucosae)
Nella tabella 2 sono riportati i criteri di sorveglianza endoscopica
in rapporto ai fattori di rischio di cancerizzazione dell’adenoma.
Rischio personale per precedente cancro colorettale
La sorveglianza endoscopica nei pazienti che hanno subito un
intervento resettivo per CCR è indicata al fine di
diagnosticare precocemente recidive trattabili e lesioni metacrone.
In questi soggetti viene consigliata una colonscopia totale
dopo 2 o 3 anni dall’intervento e successivamente ogni
5 anni.
Cancro del colon-retto ereditario
Circa il 5% dei tumori del colon-retto sono di tipo ereditario
e includono la poliposi adenomatosa familiare (FAP) e la sindrome
ereditaria non poliposica del carcinoma colorettale (HNPCC)
o sindrome di Lynch.
• Poliposi adenomatosa familiare (FAP): è
una malattia rara autosomica dominante, caratterizzata da una
mutazione genetica APC responsabile dei numerosi adenomi colorettali
e della loro trasformazione maligna con rischio di neoplasia
in altre sedi (tiroide, papilla del Vater, tubo digerente superiore).
L’esame genetico permette di identificare i soggetti portatori
della mutazione APC da sottoporre a sorveglianza e terapia adeguata.
• Sindrome ereditaria non poliposica del carcinoma colorettale
(HNPCC) o sindrome di Lynch: è causa del 5-10% dei
cancri con numerosi casi a insorgenza intrafamiliare. La malattia
è a carattere autosomico dominante ed è dovuta
a mutazione di uno dei geni deputati alla riparazione del DNA.
Tale sindrome è caratterizzata dall’insorgenza delle
lesioni in età giovanile, con sede preferenziale nel
colon destro, dalla presenza di neoplasie sincrone e metacrone,
una prognosi migliore rispetto al cancro sporadico e al tipo
istologico mucinoso della lesione. I pazienti affetti da
tale sindrome sono soggetti a neoplasie in altre sedi (endometrio,
ovaio, stomaco, vie urinarie).
Il test genetico permette di identificare i soggetti portatori
della mutazione da sottoporre a sorveglianza più aggressiva
anche se la negatività della ricerca non esclude la
sindrome.
In caso di polipi adenomatosi ricorrenti o polipi con
displasia severa o di tipo villoso è consigliata
una colectomia profilattica. Per individuare i pazienti affetti
è disponibile un test per lo screening genetico.
Malattie infiammatorie croniche intestinali o MICI
I pazienti affetti da rettocolite ulcerosa (RCU) hanno un rischio
maggiore di sviluppare un cancro del colon-retto e in presenza
di morbo di Crohn il rischio è sovrapponibile. Circa
l’1% di tutti i carcinomi colorettali si sviluppa in soggetti
con RCU e nel 15% dei casi rappresenta la causa di morte. Il
rischio di CCR presenta un incremento dello 0.5-1% per anno
dopo 8-10 anni dalla diagnosi; circa il 5-10% sviluppa la neoplasia
dopo 20 anni di malattia e il 12-20% dopo 30 anni.
Mentre il polipo adenomatoso è considerato il precursore
del carcinoma sporadico del colon-retto, nel cancro associato
alla RCU la lesione precancerosa è rappresentata dalla
displasia.
La displasia è definita microscopicamente come la sostituzione
dell’epitelio intestinale originario con epitelio inequivocabilmente
neoplastico senza i caratteri dell’invasività. Secondo
la classificazione di Riddel et al. (Hum Patol 1983; 14: 931)
comprende:
1. displasia negativa
2. displasia non definita
3. displasia low-grade (LGH)
4. displasia high-grade (HGD)
5. cancro invasivo.
Il
programma di sorveglianza per i pazienti affetti da MICI dipende
dalla presenza e gravità della displasia (tabella 3).
Rischio familiare semplice
I pazienti che presentano un solo parente di primo grado con
CCR diagnosticato dopo i 50 anni di età hanno un rischio
relativo doppio o triplo, rispetto alla popolazione generale,
di sviluppare la malattia o di sviluppare un adenoma colorettale.
Rischio familiare complesso
Con il termine familiarità complessa si intende la presenza
nel nucleo familiare di due o più parenti di primo grado
con diagnosi di neoplasia colorettale o di un familiare di primo
grado con CCR diagnosticato ad un’età <50 anni
e che non rientra nella definizione di familiarità semplice
o di sindrome ereditaria. I pazienti con familiarità
complessa hanno un rischio relativo triplo o quadruplo, rispetto
alla popolazione generale, di sviluppare un CCR. La tabella
4 riassume la percentuale di rischio in rapporto alle condizioni
familiari e/o genetiche con evidenza scientifica di lesioni
precursori del tumore del colon-retto.
Considerazioni
finali
Circa il 95% dei carcinomi del colon retto originano da un polipo
adenomatoso molto lentamente (circa 10 anni) e quando i sintomi
e segni della malattia conducono alla diagnosi, questa è
tardiva per la presenza di metastasi a distanza. La sequenza
adenoma-carcinoma può essere interrotta dall’individuazione
e dall’asportazione del polipo adenomatoso mediante campagne
di screening condotte sul territorio nazionale. Per tali motivi
la diagnosi precoce e sorveglianza del tumore del colon-retto
necessita di sinergie di intervento di tutti gli operatori sanitari
e delle istituzioni. Il successo di una campagna di screening
dipende molto dall’intervento di counselling del Mmg, poiché
molto spesso al cittadino mancano le informazioni corrette sulla
frequenza della malattia, la consapevolezza di essere un soggetto
a rischio, la paura delle procedure di esecuzione del test,
ansia per un test positivo. Al medico di famiglia spetta il
compito di motivare, educare e sensibilizzare i cittadini a
partecipare attivamente alle campagne di screening, stratificare
i cittadini in classi di rischio per lo sviluppo del tumore,
sospettare la presenza della lesione attraverso un’attenta
osservazione di sintomi e segni caratteristici per attuare un’adeguata
strategia di diagnosi (precoce e tempestiva) e sorveglianza
dei pazienti. Allo specialista spetta il compito di confermare
il sospetto diagnostico, fornire le risposte adeguate a realizzare
un efficace programma di sorveglianza e attuare le diverse strategie
terapeutiche. Agli amministratori della Sanità la decisione
politica di concretizzare, disponendo di risorse economiche
e umane, nel territorio la prevenzione secondaria mediante efficaci
campagne di screening.
