M.D.
numero 36, 30 novembre 2005
Farmaci
Doppia inibizione contro l’ipercolesterolemia
di Sirio Spadano
L’associazione ezetimibe/simvastatina è il primo
e unico farmaco che inibisce contemporaneamente l’assorbimento
del colesterolo nell’intestino e la sua sintesi nel fegato,
rendendo più facile il raggiungimento dei livelli desiderati
di colesterolemia LDL
Negli ultimi anni i trial
clinici internazionali hanno ampiamente dimostrato come la riduzione
dei valori di colesterolo LDL sia determinante ai fini di ridurre
la mortalità cardiovascolare. La strategia del “lower
is better” (“più basso è, meglio è”)
mira a ridurre il più possibile i valori del colesterolo
LDL, ma nella pratica clinica quotidiana risulta spesso difficile
ottenere l’obiettivo terapeutico desiderato, specie quando
i livelli di LDL da raggiungere sono particolarmente bassi (<100
mg/dL, nei soggetti con molteplici fattori di rischio o già
colpiti da eventi cardiovascolari maggiori come infarto e ictus).
Le statine sono in grado di ottenere buoni risultati in termini
di riduzione delle LDL, ma anche quando vengono impiegate ad
alte dosi non sempre riescono a raggiungere i livelli target
indicati dalle linee guida. è importante ricordare, per
esempio, che il maggior effetto ipocolesterolemizzante delle
statine si ottiene con la dose iniziale raccomandata, mentre
ogni raddoppio della posologia produce un incremento di efficacia
non proporzionale all’aumento del dosaggio e nel contempo
aumenta il rischio di insorgenza di effetti collaterali.
Per tali ragioni appare di grande interesse pratico la recente
disponibilità dell’associazione precostituita tra
ezetimibe e simvastatina: i due farmaci agiscono in modo complementare
attraverso la “doppia inibizione” sia dell’assorbimento
intestinale che della biosintesi epatica di colesterolo, consentendo
quindi di esplicare un controllo completo del metabolismo del
colesterolo, in grado di determinare un calo della colesterolemia
LDL superiore a quello ottenibile con la sola statina, anche
con le molecole di questa classe di maggiore efficacia.
Il razionale farmacologico
Ezetimibe rappresenta il capostipite di una nuova classe di
farmaci agenti a livello dell’assorbimento intestinale
del colesterolo: il target del farmaco è rappresentato
dalle cellule epiteliali dell’intestino tenue e più
precisamente dalla proteina NPC1L1 deputata all’assorbimento
del colesterolo. A tale livello ezetimibe inibisce l’assorbimento
del colesterolo sia di origine biliare (che rappresenta circa
i tre quarti del colesterolo presente nell’intestino),
sia di origine alimentare. Grazie a questa attività si
riduce il colesterolo di ritorno al fegato, organo in cui avviene
la biosintesi del lipide, che viene inibita dalla statina attraverso
l’attività sull’enzima HMGCoA. La doppia inibizione
sul colesterolo LDL determinata dall’associazione tra ezetimibe
e simvastatina rappresenta quindi un meccanismo di estremo interesse
farmacologico per l’efficace sinergia che si verifica tra
i due principi attivi.
Al dosaggio abituale raccomandato di 10 mg di ezetimibe e 20
mg di simvastatina, l’associazione tra i due farmaci permette
di ottenere la stessa riduzione del colesterolo LDL che si raggiunge
con la dose massima della statina da sola, ma con un migliore
profilo di sicurezza e tollerabilità. Ezetimibe/simvastatina
contribuisce inoltre a migliorare il quadro lipidico generale
aumentando il colesterolo HDL e l’apolipoproteina A-1 ad
azione antiaterogena, riducendo invece i trigliceridi, l’apolipoproteina
B e la proteina C reattiva, il cui innalzamento è predittivo
di aumentato rischio di aterosclerosi.
La disponibilità di questa associazione farmacologica
consente pertanto di ottenere più facilmente gli obiettivi
indicati nelle linee guida, senza peraltro aumentare il rischio
di insorgenza di effetti indesiderati legati alla terapia.
Gli studi di sicurezza e tollerabilità condotti fino
ad ora dimostrano infatti che, in seguito alla somministrazione
di ezetimibe con una statina, il rischio di effetti collaterali
rimane praticamente sovrapponibile a quello registrato con la
sola statina.
| Studi
prospettici in corso |
oSono
attualmente in corso alcuni grandi trial prospettici che
definiranno il ruolo di ezetimibe/simvastatina su endpoint
“hard”. Lo studio IMPROVE IT valuta su circa 10mila
pazienti con sindrome coronarica acuta la potenziale riduzione
del rischio di morte cardiovascolare e di altri eventi cardiovascolari
maggiori fornita dal trattamento per un periodo minimo di
2.5 anni con la combinazione ezetimibe/simvastatina 10/40
mg rispetto a simvastatina 40 mg. Lo studio SHARP coinvolge
9mila pazienti con patologie renali croniche per determinare
se il trattamento con ezetimibe/simvastatina 10/20 mg può
ridurre il rischio di un evento cardiovascolare maggiore
rispetto a placebo per quattro o più anni e rispetto
a simvastatina 20 mg per un anno. Lo studio SEAS coinvolge
1400 pazienti con stenosi aortica sintomatica ed è
volto a verificare se il trattamento con ezetimibe 10 mg
e simvastatina 40 mg rispetto a placebo possa ridurre il
rischio di eventi cardiovascolari maggiori.
La durata del follow-up è di 4 anni. Infine, lo studio
ENHANCE coinvolge 725 pazienti con ipercolesterolemia familiare
ed è volto a determinare se il trattamento per due
anni con ezetimibe 10 mg e simvastatina 80 mg sarà
più efficace della sola simvastatina 80 mg nel ridurre
lo spessore intima-media della carotide. |
