M.D. numero 32, 2 novembre 2005

Farmaci
Il meccanismo antinfiammatorio dell'ASA
di Sirio Spadano

L’azione antiflogistica dell’acido acetilsalicilico, per lungo tempo attribuita all’inibizione della sintesi di prostaglandine, è invece dovuta alla capacità del farmaco di stimolare la produzione di ossido nitrico, inibendo l’accumulo di leucociti negli essudati infiammatori

Lo scorso anno il farmacologo clinico londinese Derek Gilroy ha pubblicato su Journal of
Experimental Medicine (2004; 200: 69-78) un lavoro in cui si descrive il fine meccanismo dell’azione antinfiammatoria dell’acido acetilsalicilico, in contrasto con le teorie degli ultimi tre decenni che riconducevano l’attività antiflogistica dell’ASA alla inibizione della sintesi di prostaglandine. Il ricercatore del Centre for Clinical Pharmacology and Therapeutics di Londra ha dimostrato che, in presenza di un fenomeno flogistico acuto, l’ASA stimola la produzione da parte della ciclossigenasi-2 (COX-2) di un particolare tipo di ormoni, le epi-lipossine, strutturalmente simili alle prostaglandine ma provviste di effetto antinfiammatorio. A loro volta le epi-lipossine stimolano l’endotelio e i leucociti in circolo a produrre ossido nitrico (NO), che ha un ruolo centrale nella regolazione della migrazione dei leucociti dal lume vascolare verso i tessuti sede della lesione. Il risultato finale è la riduzione dell’accumulo di cellule del sistema immunitario nel luogo del danno e una riduzione dei segni caratteristici della flogosi. In base alle ricerche di Gilroy è quindi possibile ipotizzare che il vero meccanismo d’azione dell’ASA non sia tanto dovuto all’inibizione di mediatori pro-infiammatori quanto piuttosto all’induzione di fattori antiflogistici. Per questa importante scoperta Gilroy ha ricevuto il 10° International Aspirin Award, riconoscimento che Bayer ha istituito nel 1995 con l’obiettivo di premiare lavori di ricerca particolarmente significativi riguardanti il meccanismo d’azione dell’ASA.

Il fenomeno dell’adattamento gastrico

A distanza di oltre cento anni dalla scoperta dell’acido acetilsalicilico, avvenuta nel 1897 in Germania per opera di Felix Hoffmann che per primo acetilò l’acido acetilsalicilico riuscendo a produrre il composto in forma pura e stabile, è stata chiarita solo una parte delle innumerevoli funzioni biologiche del farmaco. Ricercatori di tutto il mondo stanno indagando nuove aree d’impiego dell’ASA in aggiunta al convenzionale uso antinfiammatorio, analgesico, antipiretico e antiaggregante piastrinico e ogni anno vengono pubblicati moltissimi lavori scientifici relativi a ricerche sul farmaco.
Recentemente, per esempio, è stato dimostrato che non solo a livello endoteliale, ma anche a livello della mucosa gastrica l’ASA sembra stimolare un aumento della produzione di ossido nitrico e migliori il flusso ematico gastrico. Ciò potrebbe spiegare, almeno in parte, lo sviluppo di quel fenomeno noto come “adattamento all’ASA” che è alla base della riduzione della gastrolesività dell’aspirina in seguito a somministrazione ripetuta. Si sono ipotizzati anche un certo numero di fattori di crescita e di ormoni come possibili mediatori dell’adattamento, ma nessuno è in grado da solo di giustificare il fenomeno.

ASA in prevenzione cardiovascolare
Gli effetti benefici dell’ASA nella prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare (CVD) sono definitivamente dimostrati: le linee guida prevedono che i pazienti con documentata CVD siano trattati con ASA alla dose di almeno 75 mg al giorno, tranne se chiaramente controindicato. In prevenzione primaria l’impiego di ASA deve tener conto del rischio individuale a lungo temine di successiva malattia cardiovascolare. Attualmente la U.S. Preventive Services Task Force raccomanda l’ASA negli adulti il cui rischio a 10 anni di un evento di malattia coronarica è del 6% o maggiore; l’American Heart Association raccomanda l’ASA negli adulti il cui rischio a 10 anni è almeno del 10%. Queste raccomandazioni potrebbero essere aggiornate quando saranno disponibili maggiori dati provenienti dalla combinazione di tutti gli studi sulla prevenzione primaria e da popolazioni particolari che sono attualmente ancora in fase di studio.

Tollerabilità e sicurezza

Il problema della tollerabilità gastrica dell’ASA continua ad essere al centro dell’attenzione. è molto diffusa la convinzione che l’irritazione gastrica associata all’impiego di aspirina sia un effetto sistemico e che, quindi, non possa essere influenzata da cambiamenti della forma farmaceutica. Tuttavia, l’irritazione gastrica e la tollerabilità soggettiva sono modificate dal rivestimento enterico, dal tamponamento, dalla modifica della solubilità e dall’inclusione di vitamina C nella compressa. Molti studi hanno dimostrato che singole dosi di ASA sono ben tollerate, con un rischio minimo di effetti collaterali gravi e questo dato è confermato dalla pluriennale esperienza di centinaia di milioni di persone. E in corso di terapie protratte, come quelle impiegate per la prevenzione secondaria e primaria di eventi cardio e cerebrovascolari in pazienti ad alto rischio, la tollerabilità gastrica può essere significativamente migliorata impiegando formulazioni gastroprotette.
In linea generale, se utilizzato in maniera conforme alle indicazioni l’ASA comporta solo un minimo rischio di provocare effetti collaterali e i problemi si manifestano per lo più in soggetti già ad elevato rischio per altri fattori (età avanzata, assunzione di altri farmaci, in particolare corticosteroidi, eccessivo consumo di bevande alcoliche o di tabacco, infezione da Helicobacter pylori).