M.D. numero 31, 26 ottobre 2005

Pratica medica
Aborti spontanei e alterazioni del metabolismo dei folati
di Francesco Carelli, Medico di medicina generale, Milano, EURACT e Alberto Formenti, Medico tirocinante, Milano

Una donna di 34 anni al quarto mese di gravidanza viene in studio per riferire notizie della madre, ricoverata per ictus in un ospedale situato in una vallata alpina, a centinaia di chilometri dalla sua abitazione. La giovane donna presenta uno stato ansioso per la difficile situazione familiare. Dopo una settimana il fratello ci informa che la sorella ha avuto un aborto spontaneo.

Anamnesi
Nel 2003 la paziente ha portato a termineno regolarmente una prima gravidanza.
All’inizio del 2004, quando ancora allattava, la donna ha una nuova gravidanza, interrotta al quarto mese da un aborto spontaneo. Va segnalato che la donna viveva una situazione di stress dovuta alla coabitazione nello stesso palazzo con il padre e una zia affetti da gravi patologie. Nello stesso anno, a distanza di sei giorni, ambedue i congiunti sono deceduti.
Nell’autunno 2004, nuova gravidanza. Ma la madre della paziente, mentre accudisce la nipotina in montagna, viene colpita da un grave ictus. La degenza si protrae richiedendo continui viaggi da parte della figlia: al quarto mese si verifica l’aborto spontaneo.

Indagini

Le visite ginecologiche e gli esami si rivelano tutti nella norma. Ma il ripetersi scadenzato degli aborti ci ha indotto ad approfondire le cause, decidendo per una consulenza genetica.
Uno studio in consulenza genetica ha evidenziato la presenza di una mutazione genetica eterozigote 677C-T della MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi), che determina un livello plasmatico elevato di omocisteina, con riduzione dell’acido folico, fino a causare un danno del tubo neurale del feto.

Note e approfondimenti

L’acido folico è una sostanza nutritiva essenziale, che assunta nelle fasi precoci della gravidanza riduce la possibilità che si verifichi un danno del tubo neurale del feto. Inoltre in letteratura viene riportato che livelli aumentati di omocisteina possono essere associati a difetti congeniti del tubo neurale. Tali osservazioni potrebbero essere collegate al fatto che l’acido folico costituisce un cofattore essenziale nel processo metabolico che controlla il livello ematico di omocisteina.
Livelli ematici elevati di omocisteina sono risultati associati anche a difetti cardiaci congeniti, aborti spontanei e altre complicanze nella gravidanza; in altre osservazioni si è considerata l’associazione fra livelli sierici elevati di omocisteina, arteriosclerosi e formazione del coagulo.. Sembrerebbe che i livelli elevati siano in qualche modo “tossici”, causando danno allo sviluppo del tessuto placentare, risultando in aborti spontanei.
Il livello normale di omocisteina è sotto il controllo enzimatico di metionina e cistatione. Queste reazioni no dipendono da tre enzimi chiave e dai cofattori vitaminici B12, B6 e acido folico.
Un difetto genetico comune si verifica nell’enzima 5,10 metilenetetraidrofolato-reduttasi (variante 677C-T), che risulta essere la causa degli elevati livelli sierici di omocisteina che possono essere tossici per placenta ed embrione. Circa il 5-20% della popolazione italiana può presentare tale difetto genetico.
Dosi elevate di acido folico, vitamine B6 e vitamina B12 riducono i livelli di omocisteina aumentando la funzionalità enzimatica. Mentre i livelli elevati di omocisteina riscontrati con il difetto di MTHFR potrebbero essere tossici per i tessuti, si può considerare un meccanismo alternativo.
La modificazione di omocisteina a metionina via MTHFR e metionina sintetasi porta a S-adenosilmetionina, che è il principale donatore metilico intracellulare e i gruppi metilici sono elementi chiave per il controllo del DNA della proliferazione, migrazione e differenziazione cellulare. Così il difetto di MTHFR, limitando la formazione di S-adenosilmetionina, può associarsi logicamente a questi problemi fetali, facendo fallire la regolare crescita cellulare e lo sviluppo.
L’aborto conseguente a queste alterazioni non riconosce un’età fetale tipica, in quanto è l’evento finale di processi patologici diversi, che sono tutti generati dagli squilibri enzimatici citati.

Commento
Nel caso illustrato il ripetersi dello stesso periodo abortivo è da considerarsi casuale o forse riconducibile all’effetto combinato di un insieme di fattori (stress emotivo e fisico e alterazioni enzimatiche) presenti in entrambi le gravidanze.
Emerge comunque un messaggio chiave: l’estrema importanza per le donne che programmano una gravidanza di assumere un sufficiente dosaggio di folati, vitamina B6 e B12. Inoltre, andrebbero effettuati test sulla trombofilia e dosaggio dell’omocisteina quando si siano verificati difetti neonatali, grave pre-eclampsia, morte inaspettata del feto a termine, ritardi di crescita, aborti multipli inesplicati.