M.D.
numero 28, 5 ottobre 2005
Trial
Quale terapia per l’anziano infartuato?
di Sirio Spadano e Livia Tonti
Molti anziani colpiti da infarto miocardico di piccole dimensioni
presentano una funzione ventricolare sostanzialmente conservata,
pur andando incontro a fenomeni di rimodellamento.
I risultati dello studio PREAMI documentano per questa tipologia
di pazienti i benefici del trattamento con l’ACE-inibitore
perindopril
La
maggior parte dei pazienti ricoverati per infarto miocardico
ha un’età superiore a 65 anni. Tuttavia la popolazione
anziana colpita da IMA non è stata finora sufficientemente
studiata nei trial clinici, e le lacune conoscitive riguardano
soprattutto i pazienti che successivamente all’evento acuto
presentano una funzionalità ventricolare sinistra conservata.
Non è chiaro, per esempio, se il cuore ben funzionante
di questi pazienti va incontro al processo di rimodellamento,
ovvero a quell’insieme di modificazioni molecolari e cellulari
che si verificano come conseguenza dell’insulto ischemico
e che determinano la dilatazione del ventricolo sinistro e la
progressione verso lo scompenso cardiaco.
I risultati dello studio PREAMI (Perindopril and Remodelling
in Elderly with Acute Myocardial Infarction), presentati il
mese scorso a Stoccolma durante il congresso della European
Society of Cardiology, hanno chiarito alcuni aspetti clinici
ancora senza risposta e fornito indicazioni sul tipo di atteggiamento
terapeutico da adottare nei pazienti post-infartuati, in particolare
anziani, che mantengono una frazione di eiezione ventricolare
sinistra normale.
Caratteristiche dello studio
PREAMI è un trial europeo multicentrico condotto con
la partecipazione di 109 centri di 5 paesi: Italia, Grecia,
Romania, Spagna, Ungheria. Si tratta di uno studio in doppio
cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, che ha coinvolto 1252
pazienti colpiti da IMA. Il protocollo dello studio prevedeva
il reclutamento di pazienti di età „65 anni, che dopo
l’iniziale fase di stabilizzazione con i convenzionali
trattamenti per la prevenzione secondaria previsti dalle linee
guida (ACE-inibitori, betabloccanti, antitrombotici, statine)
presentavano una funzione ventricolare normale (frazione di
eiezione „40%). Al momento della randomizzazione è stato
sospeso il trattamento con ACE-inibitori. 631 pazienti sono
stati assegnati al trattamento con perindopril, titolato progressivamente
a 8 mg/die, e 621 pazienti sono stati assegnati al gruppo placebo
(la sospensione dell’ACE-inibitore nel gruppo placebo non
ha comportato problemi etici in quanto le attuali linee guida
del post-infarto ne prevedono l’impiego solo nei pazienti
con frazione di eiezione inferiore al 40%, ma non quando la
funzione ventricolare è conservata). Il periodo di trattamento
è stato di un anno.
L’obiettivo primario dello studio PREAMI era di tipo combinato
e gli eventi presi in considerazione erano la morte per qualunque
causa, l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e il rimodellamento
ventricolare sinistro (inteso come un incremento „8% del volume
telediastolico del ventricolo sinistro). Le singole componenti
dell’endpoint primario, la mortalità da cause cardiovascolari,
le ospedalizzazioni per reinfarto o angina, la necessità
di interventi di rivascolarizzazione coronarica e il volume
ventricolare sinistro e diastolico sono stati valutati come
obiettivi secondari.
L’età media dei pazienti reclutati è stata
di 73 anni, sensibilmente più elevata rispetto all’età
media degli altri grandi trial nel post-infarto, che non supera
i 65 anni. PREAMI ha inoltre incluso un’elevata percentuale
di donne (35%). Gli infarti registrati sono stati mediamente
di piccole dimensioni e non hanno compromesso la funzione ventricolare,
che è rimasta più che normale, considerata l’età
avanzata dei pazienti (frazione di eiezione media: 59%).
Nonostante l’età elevata dei pazienti il trattamento
con perindopril è risultato ben tollerato e nella maggior
parte dei casi è stato possibile raggiungere la dose
target di 8 mg/die.
Interpretazione
dei risultati
Il trattamento con perindopril è risultato associato
a una riduzione significativa del 38% dell’endpoint primario
combinato di morte, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca
e rimodellamento cardiaco. Il peso del rimodellamento nella
riduzione dell’endpoint primario è stato notevole;
questo fenomeno è risultato molto frequente tra i pazienti
del gruppo placebo (51.2%), mentre nel gruppo trattato con perindopril
questa percentuale scendeva al 27.7%, con una riduzione relativa
del rischio pari al 46% (figura 1).
La rilevanza clinica dei risultati dello studio PREAMI è
notevole. Lo studio rivela che negli anziani colpiti da IMA
il rimodellamento ventricolare è un fenomeno frequente
anche in presenza di lesioni necrotiche di piccole dimensioni
(nei pazienti giovani con infarti di piccoli dimensioni di solito
non si osserva rimodellamento).
Dal momento che il rimodellamento cardiaco, assieme all’età,
è il più potente predittore di una prognosi infausta
nel post-infarto, assume grande significato clinico la dimostrazione
che è possibile ridurre questi eventi attraverso l’impiego
di un farmaco come perindopril, che già nello studio
EUROPA si era rivelato capace di ridurre significativamente
gli eventi cardiovascolari e la mortalità quando somministrato
per un lungo periodo a pazienti con coronaropatia stabile.
Ricadute cliniche
L’effetto anti-rimodellamento di perindopril emerso dal
PREAMI potrebbe essere uno dei meccanismi in grado di spiegare,
almeno in parte, gli effetti benefici di perindopril rilevati
nello studio EUROPA. I meccanismi d’azione di perindopril
nel ridurre la morbilità e la mortalità del paziente
coronaropatico emersi da questo grande studio sono infatti argomento
di estremo interesse, non potendo essere giustificati con la
semplice azione antipertensiva. Il beneficio è stato
infatti molto superiore a quanto ci si sarebbe potuti attendere
dalla sola riduzione pressoria, suggerendo l’intervento
di altri fattori.
Informazioni aggiuntive in questo senso provengono anche dallo
studio PERTINENT (PERindopril Thrombosis, Inflammation, Endothelial
Dysfunction and Neurohormonal activation), che ha mostrato come
il trattamento per un anno con perindopril sia risultato in
grado di aumentare significativamente l’attività
e l’espressione della ossido nitrico sintetasi endoteliale
(eNOS), di ridurre il tasso di apoptosi e di aumentare i livelli
di bradichinina (conseguenza dell’inibizione dell’ACE),
cioè meccanismi che tendono a correggere il danno endoteliale,
che favorisce e supporta il processo di aterosclerosi e la progressione
della malattia cardiovascolare.
I risultati emersi complessivamente dagli studi con perindopril
hanno garantito a questo ACE-inibitore l’estensione delle
indicazioni anche per la prevenzione degli eventi nei pazienti
coronaropatici sia da parte delle autorità regolatorie
europee (EMEA: pronuncia del 27 luglio 2005) che statunitensi
(FDA: pronuncia del 23 agosto 2005).
