M.D. numero 27, 28 settembre 2005

Terapia
Migliorare la prevenzione dell’ictus
di Livia Tonti

L’inibizione del sistema renina-angiotensina sembra in grado di offrire alla prevenzione degli eventi cerebrovascolari delle armi in più rispetto alla sola riduzione pressoria. I dati del LIFE forniscono solide evidenze a supporto

Tenere sotto controllo i valori di pressione arteriosa è un obiettivo cruciale per ridurre il rischio di eventi vascolari. Tale strategia sembra poter essere ulteriormente migliorata se la terapia antipertensiva è abbinata all’interferenza con i meccanismi fisiopatologici che promuovono e sostengono l’ipertensione e la progressione della malattia vascolare, come il sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA).
L’approfondimento di questa tematica è stato argomento di un simposio tenutosi nel corso dell’ultimo congresso dell’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO) (Firenze, 1-4 giugno 2005), in cui, in particolare si è considerato, sulla base dei risultati dei grandi trial clinici, il ruolo di questo approccio in prevenzione cerebrovascolare.

Dai trial all’indicazione clinica

Gli effetti dell’inibizione farmacologica del SRAA in termini di protezione vascolare sono emersi con chiarezza da alcuni grandi studi clinici, principalmente l’HOPE e il LIFE, che per le caratteristiche del disegno, la limpidezza dei risultati e la rilevanza clinica delle evidenze, hanno sancito il ruolo degli inibitori del SRAA nella prevenzione cardiovascolare del paziente iperteso ad alto rischio.
Dagli stessi studi sono anche emerse le più importanti evidenze sui benefici di questa strategia in prevenzione cerebrovascolare.
Lo studio HOPE ha rivelato una riduzione del rischio relativo di ictus del 32% nel gruppo trattato con ACE-inibitore rispetto a placebo (p<0.001), mentre dallo studio LIFE è emerso che il trattamento con losartan era in grado di indurre una ulteriore riduzione del rischio di ictus del 25% rispetto ad atenololo (p=0.001).
La robustezza e la rilevanza dei risultati del LIFE hanno consentito la concessione a losartan dell’indicazione per la prevenzione dell’ictus nei pazienti ipertesi.

Quali meccanismi?

Tali risultati hanno spinto a ipotizzare l’esistenza di un’azione aggiuntiva di questi farmaci inibitori del SRAA al di là dell’effetto antipertensivo. Per verificare questa ipotesi è indispensabile che il confronto tra farmaci o con placebo avvenga “a parità di riduzione pressoria”: un maggiore effetto pressorio da parte di uno dei trattamenti provocherà verosimilmente anche una maggiore riduzione degli eventi, mascherando l’eventuale intervento di altri meccanismi protettivi.
L’unico grande studio in cui questa logica è rispettata è il LIFE, in cui si è registrata tra losartan e atenololo una riduzione pressoria sovrapponibile a fronte di una differenza sostanziale nell’incidenza di ictus, supportando l’esistenza di effetti protettivi indipendenti dall’azione antipertensiva.
Una possibile spiegazione dei maggiori effetti di losartan sembra riguardare la maggiore riduzione dell’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS), fattore predittivo indipendente di eventi cerebrovascolari, ma un ruolo importante potrebbe essere svolto proprio dall’inibizione del SRAA, la cui attivazione è già di per sé un fattore di rischio per la patologia vascolare. Un’ipotesi che appare convincente riguarda in particolare la capacità di losartan (come degli altri sartani, in maniera più o meno marcata) di bloccare selettivamente il recettore AT1 per l’angiotensina II (che ne media gli effetti sfavorevoli), lasciando questo peptide libero di legarsi al suo recettore AT2, con effetti vasodilatanti e antiproliferativi. Una conferma di questa ipotesi può essere individuata nel maggiore effetto protettivo nei confronti dell’ictus rilevato con i farmaci che attivano questi recettori: sartani, diuretici, calcioantagonisti (J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1343-7) e dall’osservazione che i benefici di losartan sono evidenti soprattutto nell’ictus ischemico e aterotrombotico, in cui la popolazione dei recettori AT1 è più coinvolta (Hypertension 2005; 45: 46-52).
Altri elementi di speculazione provengono dai sottostudi del LIFE, che hanno mostrato effetti ancora maggiori di losartan rispetto ad atenololo nella riduzione dell’ictus sia in pazienti con ipertensione sistolica isolata (RRR: 40%; p=0.02) (JAMA 2002; 288: 1491-8), che nei pazienti con fibrillazione atriale (RRR: 45%; p=0.039) (Hypertension 2002; 39: 739-43).
Possibili spiegazioni di questi risultati sembrano da ricercarsi rispettivamente nella riduzione dell’IVS, che nei pazienti con ipertensione sistolica isolata sembra avere un valore predittivo di eventi più elevato che nell’ipertensione sisto-diastolica, e nella capacità di losartan di ridurre anche l’ipertrofia atriale (associata a IVS e a un aumentato rischio di ictus), oltre che di avere effetti favorevoli sull’aterotrombosi.
Le ipotesi sull’esistenza di effetti aggiuntivi all’azione antipertensiva che giustifichino gli importanti effetti sulla protezione vascolare, e in particolare dell’ictus, dell’inibizione del SRAA, sembra, almeno per quanto riguarda losartan, ben giustificato, fornendo un forte razionale per il suo utilizzo come trattamento antipertensivo al fine di prevenire gli eventi.