M.D.
numero 24, 29 giugno 2005
Terapia
L’impiego delle statine tra benefici
e cautele
di Sirio Spadano
La più recente statina introdotta sul mercato, rosuvastatina,
è da qualche tempo “sotto osservazione”, ma
la FDA americana tranquillizza medici e pazienti ribadendo che
il profilo di sicurezza del farmaco è da considerarsi
sovrapponibile a quello delle altre molecole della classe e
che il beneficio del trattamento supera i potenziali rischi.
L'efficacia delle
statine nel ridurre l’incidenza di eventi coronarici in
pazienti ipercolesterolemici ad elevato rischio cardiovascolare
è ampiamente confermata dai risultati di grandi trial
di prevenzione primaria e secondaria. L’impiego di questi
farmaci è andato aumentando in tutto il mondo e si prevede
che nei prossimi anni crescerà ancora il numero di pazienti
posti in trattamento.
Gli studi controllati e la pratica clinica hanno dimostrato
che le statine sono generalmente ben tollerate, ma il ritiro
dal mercato della cerivastatina nel 2001 ha posto il problema
della sicurezza in primo piano. Eventi avversi importanti si
registrano piuttosto raramente: per esempio, l’incidenza
di miopatia severa osservata con la statina più efficace
in termini di riduzione delle LDL (rosuvastatina) è intorno
a 0.43 per 100.000 prescrizioni, un po’ più alto
rispetto a quello riportato con le altre statine attualmente
in commercio ma ben 35 volte più basso rispetto al tasso
di 15.2/100.000 riportato con cerivastatina. Lo scorso 11 marzo
la Food and Drug Administration ha diffuso un comunicato ufficiale
fornendo informazioni dettagliate sulla sicurezza di rosuvastatina,
ribadendo che il beneficio del trattamento con il farmaco supera
i potenziali rischi. L’ente americano, dopo avere analizzato
la grande mole di dati provenienti dagli studi clinici e dalla
fase di post-marketing, ha affermato che il profilo di tollerabilità
muscolare di rosuvastatina è da considerarsi sovrapponibile
a quello delle altre statine in commercio e che non vi è
alcuna evidenza convincente che questa molecola comporti un
rischio di gravi danni renali.
Il
23 maggio è stata pubblicata su Circulation una nuova
analisi che ha rivisto gli eventi avversi collegati a rosuvastatina
segnalati alla FDA durante il primo anno di introduzione sul
mercato, rapportandoli a quelli riportati con le altre statine
durante i loro rispettivi primi anni di commercializzazione.
Tale lavoro ha sollevato non poche perplessità sia sul
versante metodologico che sul versante dei risultati. In un
editoriale di commento il Prof. Scott Grundy dell’Università
del Texas, una autorità riconosciuta nel campo della
lipidologia, partendo da una critica metodologica serrata con
cui è stata condotta l’analisi di tipo descrittivo,
suggerisce una attenta lettura del già menzionato documento
dell’FDA per effettuare una valutazione globale della molecola.
Grundy evidenzia che la miopatia severa si sviluppa spesso in
pazienti che presentano caratteristiche di elevato rischio per
tossicità muscolare e ricorda che la gran parte degli
eventi avversi può essere evitata seguendo le avvertenze
riportate nelle linee guida AHA/ACC/NHLBI sull’impiego
delle statine (tabella 1).
Precauzioni per l’uso sicuro
Quando un medico prescrive una terapia con statine deve quindi
prendere alcune precauzioni. Le dosi prescritte non dovrebbero
superare quelle necessarie per raggiungere gli obiettivi fissati
dalle linee guida. Di regola, la terapia con statine dovrebbe
essere usata con maggior cautela nelle persone più anziane,
in particolare nelle donne magre o fragili. Tra le persone anziane
sono a più alto rischio quelle con malattie multisistemiche.
Anche i pazienti con diabete associato a insufficienza renale
cronica mostrano di essere ad alto rischio di miopatia e dovrebbero
essere attentamente monitorati. In numerosi casi, l’insorgenza
della miopatia è stata osservata in pazienti ospedalizzati
per interventi di chirurgia maggiore: di conseguenza appare
prudente evitare le statine in tali periodi. Particolare attenzione
dovrebbe poi essere riservata alle interazioni con altri farmaci
ed è importante per i medici curanti essere sicuri che
i propri pazienti siano al corrente di queste potenziali interazioni
farmacologiche in quanto, nella pratica corrente, la prescrizione
può originare da più fonti.
Obiettivo: ridurre le LDL
Nel suo editoriale su Circulation, il Prof. Grundy ricorda anche
che la scelta di una statina deve dipendere da vari fattori,
e tra questi ha certamente importanza il grado di riduzione
delle LDL che si desidera raggiungere. La riduzione dei livelli
di colesterolo LDL rappresenta infatti l’obiettivo primario
della terapia ipolipemizzante, essendo ampiamente documentata
l’esistenza di una correlazione diretta tra riduzione della
colesterolemia LDL e riduzione degli eventi cardiovascolari
(tale correlazione appare ancor più evidente nei pazienti
a rischio elevato). Alcuni studi hanno evidenziato che è
possibile ottenere benefici aggiuntivi nella riduzione del rischio
cardiovascolare con un approccio ipolipemizzante più
aggressivo rispetto a quello in grado di raggiungere gli obiettivi
terapeutici riportati nelle linee guida NCEP-ATP III. In una
recente metanalisi, per esempio, O’Keefe et al giungono
alla conclusione che, in prevenzione primaria, sia addirittura
possibile azzerare gli eventi se la colesterolemia LDL scende
al di sotto di 55 mg/dL; anche in prevenzione secondaria si
osserva lo stesso fenomeno, ma in questo caso gli eventi sembrerebbero
azzerarsi per valori di LDL dell’ordine di 30 mg/dL.
Dimostrazioni di efficacia
E' noto come nella pratica clinica molti pazienti non riescano
a raggiungere il traguardo di LDL prefissato in funzione del
loro profilo di rischio cardiovascolare e questo per vari motivi
legati sia al medico che al paziente stesso (scarsa consapevolezza
dei benefici di una terapia ben condotta, impiego di dosi troppo
basse di farmaco, inadeguata compliance, ecc.). Ovviamente riveste
importanza anche il tipo di farmaco usato e, in quest’ottica,
rosuvastatina determina riduzioni della colesterolemia LDL più
marcate rispetto alle altre statine, come dimostrato dallo studio
STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared
Across dose to Rosuvastatin), il più ampio studio di
confronto dell’efficacia delle statine nel modificare il
profilo lipidico. Nello studio STELLAR, condotto su 2268 pazienti
ipercolesterolemici randomizzati a rosuvastatina (10, 20, 40,
80 mg), atorvastatina (10, 20, 40, 80 mg), simvastatina (10,
20, 40, 80 mg) o pravastatina (10, 20, 40 mg), i livelli target
di colesterolo LDL sono stati raggiunti da un numero significativamente
maggiore di soggetti trattati con rosuvastatina rispetto a quelli
trattati con le altre statine di confronto alle dosi utilizzate
nella pratica clinica. In particolare, la somministrazione di
soli 10 mg/die di rosuvastatina, dose di ingresso terapia, si
è associata a un decremento del 45.8% dei valori di LDL
(p<0.001 vs atorvastatina 10 mg; vs simvastatina 10, 20,
40 mg; vs pravastatina 20, 40 mg). È inoltre da rimarcare
come rosuvastatina agisca positivamente anche sul colesterolo
HDL, un altro importante parametro dell’assetto lipidico:
quest’ultimo risulta incrementato in modo proporzionale
in tutto il range di dosaggio terapeutico di rosuvastatina.
Una galassia di studi clinici
STELLAR è uno dei numerosi trial inclusi nel programma
GALAXY, iniziativa globale a lungo termine composta da 18 studi,
aventi l’obiettivo di valutare nel complesso l’efficacia
e la sicurezza di rosuvastatina in una panoramica a largo spettro
della prevenzione cardiovascolare, primaria e secondaria, con
l’inclusione di pazienti che soddisfano innumerevoli e
più disparati requisiti di eleggibilità.
Dodici studi sono stati progettati per esaminare gli effetti
di rosuvastatina sul profilo dei lipidi aterogeni (due di questi
studi valutano il farmaco anche in relazione all’attività
sui marker infiammatori), tre studi ne indagano gli effetti
relativamente alla riduzione della progressione o alla regressione
delle placche aterosclerotiche e altri tre trial ne valutano
l’efficacia in termini di riduzione della morbilità
e della mortalità cardiovascolare.
Poiché il programma è in costante evoluzione è
facile prevedere che saranno inclusi nuovi studi in funzione
dei cambiamenti nelle condizioni di impiego delle statine, delle
nuove esigenze della ricerca e dello sviluppo clinico del farmaco.
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