M.D.
numero 24, 29 giugno 2005
Farmaci
Indicazioni per un utilizzo razionale dei
coxib nelle patologie reumatiche
Le indicazioni fornite dalle autorità regolatorie
EMEA e AIFA in merito agli inibitori selettivi della ciclossigenasi
2 contribuiscono concretamente a ottimizzare l’approccio
terapeutico alle forme algo-flogistiche osteoarticolari, suggerendo
trattamenti di breve durata e al dosaggio più basso possibile,
nonché particolare cautela nella somministrazione ai
pazienti con elevato rischio cardiovascolare.
Nel rispetto di quanto
raccomandato dalle autorità regolatorie europea e italiana
(EMEA e AIFA), gli inibitori selettivi delle ciclossigenasi
2 possono mantenere il loro ruolo di valida opzione terapeutica
per il trattamento del dolore reumatico. Servono infatti cautele
nella prescrizione di questa classe di molecole ai pazienti
che presentano fattori di rischio cardiovascolare o nei quali
sia stata accertata la presenza di una vasculopatia periferica,
mentre in caso di pazienti con malattia cardiaca o ictus vige
la controindicazione assoluta al loro uso. Oltre che un impiego
sotto stretto controllo medico è comunque buona norma
attenersi a trattamenti al dosaggio più basso possibile
e con tempi di cura brevi, atteggiamento peraltro già
fatto proprio da tanta parte della classe medica non solo per
queste ma per molte altre molecole antinfiammatorie.
Trattamento del dolore reumatico
I Fans sono da sempre indicati nel trattamento delle sindromi
dolorose delle strutture muscoloscheletriche quando queste siano
sede di flogosi, in quanto riducono la sintesi delle prostaglandine
infiammatorie.
Nella pratica clinica del trattamento del dolore reumatico i
Fans rappresentano di fatto la scelta terapeutica più
utilizzata. La classe può contare su numerosi esponenti,
ognuno dei quali caratterizzato dal suo peculiare profilo terapeutico-analgesico,
permettendo così di personalizzare di volta in volta
il trattamento e di modularlo in base alle necessità
di ogni paziente. Ai principi attivi tradizionali si affianca
la presenza di un numero crescente di molecole appartenenti
alla classe dei coxib che aumentano le opportunità per
i pazienti grazie alle differenze del profilo farmacologico
e clinico di ciascuna di queste molecole. Etoricoxib, ultimo
arrivato sullo scenario della terapia antinfiammatoria e analgesica
delle malattie reumatiche, è caratterizzato da un’azione
rapida e prolungata e, rispetto ai coxib già disponibili,
dimostra un’inibizione preferenziale per Cox-2 superiore
a quella manifestata per esempio da celecoxib e da rofecoxib.
Efficacia nell’artrite reumatoide
e nelle forme di osteoartrite
La letteratura internazionale mette a disposizione due studi
clinici controllati che hanno utilizzato etoricoxib nel trattamento
dell’artrite reumatoide. Il primo studio, inizialmente
finalizzato alla definizione della dose ottimale, è stato
in seguito proseguito per un anno. Un secondo studio, più
ampio, di confronto con un altro Fans di impiego “storico”,
naprossene, ha coinvolto centri a livello internazionale e anch’esso
è stato proseguito per un anno.
Il primo studio, ha dimostrato che etoricoxib è in grado
di controllare la recrudescenza della sintomatologia in pazienti
affetti da artrite reumatoide che hanno sospeso un precedente
trattamento con Fans: in particolare le posologie di 90 e 120
mg/die si sono dimostrate capaci di modificare lo stato di attività
globale della malattia reumatoide entro le otto settimane di
trattamento. Poiché entrambi i dosaggi hanno dimostrato
effetti terapeutici similari, la dose ottimale di etoricoxib
per il trattamento dell’artrite reumatoide è stata
identificata in
90 mg/die (Curtis SP et al, Eular 2001, Praga 13-16 giugno).
Individuata la dose ottimale, etoricoxib (90 mg/die) è
stato confrontato con placebo e con naprossene (1000 mg/die)
per 12 settimane in una casistica di oltre 800 pazienti con
AR che assumevano farmaci di fondo DMARDs (Disease-Modifying
Anti-Rheumatic Drugs, 47.8%) e steroidi (31%) a dosi stabilizzate.
Le entità delle risposte ai trattamenti sono state sovrapponibili
o leggermente superiori per etoricoxib (J Rheumatol 2002; 29:
1623).
Nelle forme di osteoartrite, etoricoxib ha dimostrato di essere
in grado di esprimere la massima efficacia clinica alla posologia
di 60 mg/die (un ulteriore incremento posologico non ha dimostrato
di garantire benefici terapeutici aggiuntivi) (Rheumatology
2002; 41: 1052) e, quando confrontato con diclofenac, ha manifestato
efficacia di pari ampiezza ma anche una più rapida comparsa
degli effetti terapeutici (Curr Med Res Opin 2003; 19: 725).
Valutazione della tollerabilità:
risultati dello studio EDGE
Accanto alle diverse evidenze cliniche che hanno dimostrato
l’efficacia di etoricoxib nel trattamento dei segni e dei
sintomi dell’artrosi, dell’artrite reumatoide e dell’artrite
gottosa acuta, uno studio recente presentato in occasione dell’ultima
edizione del congresso annuale dell’American College of
Rheumatology (San Diego, Texas, 16-21 ottobre 2004) ha dimostrato
che etoricoxib possiede una migliore tollerabilità gastrointestinale,
rispetto a diclofenac sodico, con un’incidenza simile di
eventi cardiovascolari trombotici.
Si tratta dello studio EDGE (Etoricoxib Diclofenac Gastrointestinal
Evaluation), un trial clinico multicentrico, randomizzato in
doppio cieco, che ha incluso pazienti con osteoartrosi e li
ha randomizzati a un trattamento con etoricoxib 90 mg/die (pari
a 1.5 volte il dosaggio massimo raccomandato per l’osteoartrosi)
o a diclofenac 50 mg/tid. I pazienti sono stati sottoposti a
un lungo periodo di trattamento (fino a 16.5 mesi, in media
9 mesi) e sottoposti a ripetuti controlli (allo screening, al
basale, a 1, 4, 8 e 12 mesi). Lo studio ha incluso pazienti
di 50 anni e oltre (età media 64 anni) con una diagnosi
clinica di osteoartrosi (ginocchio, anca, mano o colonna vertebrale)
per la quale era necessario il trattamento cronico. All’inizio
dello studio circa il 4% dei pazienti (in entrambi i gruppi)
presentava una storia clinica di un evento al tratto gastrointestinale
superiore, il 37% era considerato ad alto rischio di malattia
cardiovascolare, il 45% era iperteso e il 28% era in terapia
con acido acetilsalicilico a basso dosaggio.
L’endpoint primario dello studio è stato la tollerabilità
gastrointestinale (incidenza cumulativa di pazienti che interrompevano
lo studio a causa di eventi avversi clinici o di laboratorio
a livello gastrointestinale); sono stati inoltre considerati
la sicurezza e la tollerabilità globale, le interruzioni
correlate a edemi, ipertensione, eventi avversi epatici associati
a segni di disfunzione renale oppure di insufficienza cardiaca
congestizia. Infine lo studio ha preso in considerazione anche
la sicurezza cardiovascolare trombotica (valutata mediante il
confronto degli eventi cardiovascolari trombotici) ed eventi
gastrointestinali quali sanguinamento, ulcera, perforazione
(sebbene si prevedesse una attendibilità relativa per
via della concessione al concomitante impiego di acido acetilsalicilico
e gastroprotettori).
I risultati di questo studio indicano che etoricoxib dimezza
il rischio di interruzione della terapia per effetti collaterali
gastrointestinali (clinici e di laboratorio) rispetto a diclofenac.
Si sono verificati 9.4 eventi su 100 pazienti-anni nei soggetti
in trattamento con etoricoxib versus 19.2 eventi nei pazienti
trattati con diclofenac, con una riduzione del rischio del 50%
(p<0.001). Sul fronte cardiovascolare il rischio relativo
di etoricoxib rispetto a diclofenac è stato 1.07 per
gli eventi che si sono verificati entro 14 giorni dall’interruzione
del trattamento e 1.02 per gli eventi occorsi entro 28 giorni
dall’interruzione del trattamento (un rischio relativo
pari a 1.00 indica che l’incidenza di eventi nei pazienti
di un gruppo di trattamento è uguale all’incidenza
osservata nel gruppo di confronto).
Per gli effetti collaterali in generale, dallo studio EDGE è
emerso che un minor numero di pazienti ha interrotto lo studio
per qualunque evento avverso con etoricoxib rispetto a diclofenac.
I numerosi elementi disponibili confermano dunque che la selezione
dei pazienti, la scelta del dosaggio, la durata del trattamento
e il suo monitoraggio rappresentano altrettanti elementi chiave
per una corretta prescrizione dei coxib e per il raggiungimento
dell’obiettivo di un favorevole rapporto rischio-beneficio
nella pratica clinica quotidiana.
