M.D. numero 19, 25 maggio 2005

Dialoghi clinici

La diversità tra medicina generale e specialistica può essere fattore di arricchimento della pratica medica, se a prevalere è il momento dialogico, all’insegna della complementarietà, focalizzata sulle esigenze concrete che la gestione di una problematica fa emergere nella quotidianità.M.D. propone, di volta in volta, un confronto tra le due discipline, fatto di domande precise e di risposte condivise.

Encefalopatia epatica: inquadramento e terapia
di Gian Paolo Andreoletti, Medico di medicina generale Vertova (BG)

L’encefalopatia epatica rappresenta una complicanza relativamente frequente della cirrosi epatica. Essa è causata dalla mancata eliminazione da parte del fegato di sostanze ad azione tossica sul sistema nervoso centrale.
Confusione, eloquio lento, rallentamento psicomotorio, apatia, flapping tremor, foetor hepaticus, rappresentano le manifestazioni cliniche più comuni di questa sindrome clinica, che evolve progressivamente nel tempo da una sintomatologia sfumata (stadio I) a un quadro molto grave di tipo comatoso (stadio IV).

Quali sostanze neurotossiche sono principalmente implicate nell’eziopatogenesi dell’encefalopatia epatica?
I meccanismi eziopatogenetici dell’encefalopatia epatica non sono ad oggi del tutto certi. In corso di encefalopatia epatica le principali alterazioni a carico del sistema nervoso centrale (SNC) riscontrate sono quelle:

L’ammonio deriva dal metabolismo intestinale delle proteine della dieta e viene a sua volta metabolizzato nel fegato sano con produzione di urea e, sempre nel fegato ma anche nel cervello e nei muscoli scheletrici, con produzione di glutamina.
L’iperammoniemia è la conseguenza di una ridotta funzione epatica, che si osserva nella cirrosi e nelle forme di insufficienza epatica acuta, e/o in presenza di shunt porto-sistemici, per cui l’ammonio presente nel sangue venoso refluo dall’intestino entra direttamente nella circolazione sistemica “saltando” il filtro epatico.
L’iperammoniemia svolge non solo un’azione neurotossica diretta sulle membrane neuronali, ma è anche capace si svolgere una complessa azione neurotossica indiretta attraverso il coinvolgimento di svariate funzioni metaboliche cerebrali; sono state riscontrate aumento della concentrazione di glutamina e diminuzione di quella del glutammato, riduzione di serotonina e dopamina, riduzione della fosforilazione ossidativa, del consumo di ossigeno e dell’utilizzo di glucosio, riduzione della captazione di L-arginina con aumentata produzione di ossido nitrico, con conseguente riduzione della circolazione cerebrale.
Tutte queste alterazioni concorrono nel determinare importanti modificazioni metaboliche a livello del SNC, che hanno un ruolo determinante nella genesi dell’encefalopatia epatica.
Altre sostanze dotate di azione neurotossica sono:
1. falsi neurotrasmettitori: sintetizzati a partire dalla tirosina a opera della flora batterica intestinale e non metabolizzati dal fegato per l’insufficienza epatica e per la presenza di shunt artero-venosi e veno-venosi (porta-cava), sono sostanze come l’octopamina, l’istamina, la feniletanolamina, che competono con i veri neurotrasmettitori, causando un’alterazione nella neurotrasmissione dopaminergica;
2. aminoacidi aromatici (fenilalanina, tirosina, triptofano), la cui concentrazione è aumentata a scapito di quelli a catena ramificata (valina, isoleucina e leucina), che competono per il trasporto attraverso la membrana emato-encefalica, con conseguente riduzione della sintesi di dopamina e noradrenalina;
3. benzodiazepine endogene, ovvero composti con struttura molecolare diversa ma ad azione analoga alle benzodiazepine, prodotte da microrganismi intestinali capaci di interagire con recettori specifici provocando un aumento di acido gamma-aminobutirrico (GABA), noto neurotrasmettitore ad azione inibitoria a livello centrale;
4. manganese, sulla base del recente riscontro nell’encefalopatia epatica di accumulo di manganese nei nuclei della base;
5. mercaptani, derivati dal metabolismo intestinale degli aminoacidi contenenti gruppi sulfidrilici; sono anche responsabili del caratteristico foetor hepaticus;
6. fenoli, derivati dal metabolismo intestinale della tiroxina e della fenilalanina.

L’infezione da Helicobacter pylori può aumentare il rischio di encefalopatia porto-sistemica in un paziente cirrotico?
Negli ultimi anni alcuni autori hanno ipotizzato che l’infezione da Helicobacter pylori, frequentemente riscontrata in corso di esofagogastroduodenoscopia (EGDS) e ritenuta responsabile di numerose patologie gastriche, possa svolgere un ruolo nel favorire o peggiorare l’encefalopatia epatica, attraverso un aumento dell’ammoniemia. L’ipotesi è nata dall’osservazione che l’Helicobacter pylori produce ammonio nello stomaco e che vi sarebbe una elevata frequenza di questa infezione nei pazienti con encefalopatia epatica.
D’altra parte, contro questa ipotesi vi sono i risultati di alcuni studi epidemiologici dove si è osservato che non vi è differenza significativa nell’ammoniemia basale di pazienti cirrotici con e senza infezione da Helicobacter pylori e che la prevalenza di encefalopatia epatica appare simile nei cirrotici con e senza infezione.
Ulteriori studi hanno dimostrato come l’eradicazione dell’infezione da Helicobacter pylori non modifichi l’ammoniemia nei pazienti cirrotici né i segni clinici di encefalopatia se presente.
In conclusione, sulla base dei dati ad oggi disponibili, non sembra che l’infezione da Helicobacter pylori possa svolgere un ruolo significativo nell’encefalopatia epatica.

Da un punto di vista laboratoristico, quali esami risultano principalmente alterati in un paziente con encefalopatia epatica?
L’alterazione di più frequente riscontro è l’iperammoniemia, anche se non sempre vi è correlazione tra i livelli di ammoniemia e i sintomi e i segni clinici di encefalopatia epatica. Ciò dipende innanzitutto dal fatto che la genesi è multifattoriale. Inoltre occorre ricordare che abitualmente sono concomitanti numerose alterazioni della crasi ematica, dell’equilibrio idroelettrolitico, dell’equilibrio acido-base, del metabolismo glucidico e della funzione renale, che contribuiscono alla genesi o al peggioramento della sindrome.
Sono inoltre presenti alterazioni che rappresentano l’entità del danno epatico che sta alla base dell’encefalopatia epatica, in particolare la riduzione degli indici di sintesi epatica, quali l’albumina sierica, le pseudocolinesterasi, l’attività protrombinica, l’aumento di bilirubina, il possibile aumento degli indici di citolisi epatica (transaminasi) e degli enzimi di colestasi (fosfatasi alcalina, gamma-GT).
Possono svolgere un ruolo aggravante l’anemia con ridotta perfusione cerebrale, l’insufficienza renale con aumento nel sangue dei prodotti azotati e lo squilibrio idro-elettrolitico (per lo più con iponatremia, iperpotassiemia e ipovolemia), acido-base e del metabolismo glucidico.
Nella cirrosi si riscontra spesso iperglicemia, ma nell’insufficienza epatica acuta, con esaurimento delle riserve epatiche di glicogeno, è di comune riscontro l’ipoglicemia che può aggravare l’encefalopatia.

Quali fattori scatenanti possono determinare un peggioramento improvviso dell’encefalopatia epatica?
Un peggioramento improvviso di un’encefalopatia epatica cronica che si osserva in pazienti affetti da cirrosi epatica può essere provocato da patologie associate oppure favorite dalla patologia stessa:
‰ squilibri idroelettrolitici, in particolare ipovolemia efficace e iponatremia nei soggetti trattati con diuretici per scompenso ascitico e/o sindrome edemigena;
‰ insufficienza renale, sindrome epato-renale;
‰ squilibrio acido-base;
‰ iperbilirubinemia;
‰ anemizzazione severa come da enterorragia secondaria a ipertensione portale;
‰ sepsi;
‰ disidratazione da eccesso di diuretici; vomito, diarrea; stipsi accentuata;
‰ alimentazione incongrua con abuso di alimenti proteici e/o di alcol;
‰ impiego di farmaci neurolettici, sedativi del SNC e analgesici.
In particolare gli eventi più frequentemente riscontrabili nell’anamnesi prossima di questi pazienti che possono far precipitare acutamente l’encefalopatia sono:
‰ sanguinamenti (in particolare emorragie digestive da rottura di varici esofagee o gastriche, da gastrite ipertensiva, ecc), con un dupliche meccanismo legato all’anemizzazione con conseguente ipossiemia e danni ischemici, e alla tossiemia (iperammoniemia) per riassorbimento intestinale di materiale proteico di origine ematica;
‰ infezioni di ogni sede e tipo, ma con particolare frequenza la peritonite spontanea batterica associata a uno scompenso ascitico;
‰ squilibri elettrolitici indotti da terapia diuretica instaurata per controllare uno scompenso ascitico (cui spesso si associa disidratazione, insufficienza renale).
Quali farmaci sono controindicati
in un paziente con encefalopatia epatica?
Le categorie di farmaci controindicati nell’encefalopatia epatica perché capaci di peggiorare il quadro sono i sedativi del SNC, gli analgesici ad azione centrale, i diuretici, le benzodiazepine. I diuretici vanno ridotti o sospesi, in particolare se vi è ipotensione e segni di squilibrio idroelettrolitico.
Qual è il ruolo dei disaccaridi non assorbibili
nella terapia dell’encefalopatia epatica
e quali altri trattamenti possono risultare utili?
I disaccaridi di sintesi non assorbibili, come il lattulosio e il lattitolo, sono i farmaci di prima scelta, in grado di modificare la flora intestinale e acidificare il lume intestinale: con questo meccanismo d’azione riducono l’ammoniogenesi a livello intestinale.
Il lattulosio viene somministrato per bocca 15-40 ml 3-4 volte al giorno nella terapia, ma anche a dosi ridotte (5 ml 2-3 volte al giorno) nella profilassi e nelle forme croniche. Nelle forme acute o più severe viene somministrato mediante clisma una o più volte al giorno.
Occorre ricordare come il trattamento dell’encefalopatia epatica nella cirrosi si basa anche su:
1. correzione del fattore favorente o precipitante l’encefalopatia;
2. abolizione delle proteine dalla dieta;
3. correzione di anemia, alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico e della volemia (ipovolemia assoluta o relativa);
4. somministrazione di antibiotici intestinali al fine di ridurre l’ammoniogenesi intestinale (neomicina, rifaximina);
5. somministrazione di aminoacidi a catena ramificata in soluzione glucosata per uso endovenoso, o per via orale;
6. somministrazione di clisteri con lattulosio o lattitolo.
Qual è il ruolo degli antibiotici intestinali
nella terapia dell’encefalopatia epatica?
Gli antibiotici non assorbibili dall’apparato digerente agiscono sulla flora batterica del grosso intestino e possono anche ridurre l’attività glutaminasica a livello dell’intestino tenue, riducendo la produzione di ammonio.
L’antibiotico più usato è la neomicina somministrata per bocca a dosi comprese tra 2 e 6 g/die, che si è dimostrata efficace nel ridurre l’iperammoniemia, ma il suo uso prolungato può favorire l’instaurarsi di insufficienza renale. È stato impiegato con buoni risultati anche il metronidazolo che agisce su germi anaerobi.
Più recentemente è risultata ancora più efficace la rifaximina, somministrata per os a dosi fino a 1.2 g al giorno, il cui impiego può essere concomitante a quello del lattulosio o del lattitolo, agendo in modo sinergico sulla diversa flora batterica intestinale.
In particolare nella prevenzione e nel trattamento dell’encefalopatia epatica cronica, ultimamente si è cercato di modificare la flora batterica intestinale, utilizzando microrganismi non produttori di ureasi come il Lattobacillus acidophilus e l’Enterococcus faecium a cicli mensili.
Quale alimentazione va consigliata a un paziente con encefalopatia epatica?
Va consigliata la riduzione dell’apporto di prodotti ad alto contenuto proteico animale, in particolare la carne.
La dieta deve essere normo-ipercalorica (2000-2500 kcal), costituita da:
‰ carboidrati (se non controindicati da eventuale concomitante diabete mellito): almeno 50-60% delle calorie totali;
‰ lipidi: 25-30% delle calorie totali;
‰ proteine ridotte a 1.0-1.5 g/kg (preferibilmente di origine vegetale);
‰ fibre: almeno 10-20 g al giorno;
‰ integratori con complesso vitaminico B, zinco e oligominerali.
Come si cura il coma in un paziente
con encefalopatia epatica?
Si basa su: pulizia intestinale con enteroclismi, enteroclismi medicati con lattulosio, fleboclisi con aminoacidi a catena ramificata ev e con la correzione degli eventuali fattori causanti o precipitanti il coma:
‰ anemia: terapia trasfusionale con emazie concentrate;
‰ squilibrio idroelettrolitico e acido-base: nell’iperpotassiemia secondaria a insufficienza renale glucosata ev con insulina pronta, resine chelanti il potassio, bicarbonato ev nell’acidosi metabolica spesso associata;
‰ sepsi: terapia antibiotica ad ampio spettro, in attesa di risultati di esami colturali;
‰ vomito con disidratazione: terapia antiemetica ev (metoclopramide), gastroprotettori, inibitori della pompa protonica ev, infusione di liquidi ev;
‰ diarrea con disidratazione: terapia antibiotica con rifaximina, previ esami colturali e infusione di liquidi ev;
‰ emorragie associate a deficit dei fattori della coagulazione e/o piastrinopenia severa: trasfusione di plasma fresco congelato ed eventuale trasfusione di concentrati piastrinici; in presenza di sanguinamento esofageo o gastrico l’EGDS diagnostica/terapeutica con eventuale scleroterapia o legatura delle varici esofagee;
‰ ipoglicemia: infusione di glucosata ipertonica ev;
‰ ipotensione: dopamina ev;
‰ edema cerebrale: mannitolo (0.5-1 mg/kg) ev.
Quali sono le caratteristiche cliniche
e la terapia di un’encefalopatia acuta
da necrosi epatica massiva?
Nell’encefalopatia acuta da necrosi massiva del fegato gli elementi differenziali significativi sono la precocità di insorgenza (1-2 settimane dopo il riscontro di un’insufficienza epatica acuta a diversa eziologia (per lo più virale o tossica da etanolo, droghe, farmaci), la severità e la rapida evolutività.
In questi casi sono per lo più presenti ittero ingravescente, segni emorragici da deficit dei fattori della coagulazione, flapping tremor, foetor hepaticus, ipotensione arteriosa e ipoglicemia. È inoltre frequente la comparsa di complicanze come l’edema cerebrale (80%), emorragie digestive e insufficienza renale associata a quella epatica (sindrome epato-renale).
In questi casi, oltre alla terapia già menzionata (infusione ev di aminoacidi a catena ramificata, lattulosio o lattitolo per enteroclismi, correzione delle alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico e della glicemia, terapia anti-edema cerebrale con mannitolo e diuretici ev, terapia dell’ipotensione arteriosa con dopamina ev), dei disturbi della coagulazione (plasma fresco congelato), è indispensabile supportare il paziente con metodiche sostitutive la funzione epatica in attesa di trapianto di fegato.
Tra queste metodiche vi sono la plasmaferesi e l’emofiltrazione con sostanze adsorbenti. Recentemente è stata proposta la MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System), che consiste nella depurazione del sangue venoso grazie all’impiego di una pompa per la circolazione extracorporea e di un sistema di filtri. È in grado di rimuovere dal sangue non solo sostanze tossiche libere nel plasma, come le tossine uremiche e l’ammonio, ma anche le tossine legate all’albumina.
Viene utilizzata per esempio nei casi di iperbilirubinemia, nel prurito da eccesso di sali biliari ematici tipici delle colestasi e delle patologie delle vie biliari e anche nell’encefalopatia epatica spesso associata.
Rappresenta un sistema capace di disintossicare e contribuire a mantenere in vita un paziente in attesa che la patologia responsabile si controlli o si esaurisca o che si effettui il trapianto di fegato.
Quando esiste l’indicazione al trapianto di fegato?
L’encefalopatia porto-sistemica è considerata comunemente una delle complicanze maggiori dell’insufficienza epatica (sia nelle forme acute fulminanti sia in quelle croniche come la cirrosi epatica), insieme con lo scompenso ascitico e l’emorragia digestiva da ipertensione portale.
Come tale rappresenta nel paziente cirrotico un’indicazione per l’inserimento in una lista d’attesa di trapianto epatico e nell’insufficienza epatica acuta l’indicazione urgente al trapianto.

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