M.D. numero 14, 20 aprile 2005

Farmaci
Evidenze sullšimpiego dei coxib dopo le pronunce degli enti regolatori

Gli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 rimangono una valida opzione terapeutica per il trattamento del dolore reumatico. Viene raccomandata cautela nella loro prescrizione a pazienti con fattori di rischio cardiovascolare e con vasculopatia periferica ed è stata posta controindicazione assoluta all’impiego nei pazienti con malattia cardiaca o stroke

Grande è il disordine sotto il cielo, ma la situazione non è eccellente: la parafrasi della celebre frase maoista si sarebbe potuta applicare alla vicenda degli inibitori selettivi della ciclossigenasi 2 - i cosiddetti coxib - e alle caotiche notizie apparse sui media negli ultimi mesi relative alla loro tossicità cardiovascolare, che da una parte hanno allarmato i pazienti e dall’altra hanno creato disorientamento nella classe medica riguardo alla loro sicurezza d’impiego.

La sicurezza dei farmaci

Il capitolo relativo alla sicurezza dei farmaci utilizzati nella pratica clinica è stato clamorosamente riaperto nel settembre 2004 con il ritiro di rofecoxib dal mercato mondiale, voluto dall’azienda produttrice senza imposizione da parte degli enti regolatori, a causa di un aumentato rischio di eventi cardiovascolari.
Dal ritiro di rofecoxib si sono susseguiti i dati di studi che riportavano un simile rischio cardiovascolare per altre molecole della stessa classe, che hanno acceso un ampio dibattito nel mondo accademico internazionale. Sulla base delle evidenze disponibili le autorità regolatorie (FDA, EMEA e AIFA) hanno valutato la sicurezza degli inibitori della Cox-2 e deciso precauzioni d’uso e controindicazioni.
z Le decisioni degli enti regolatori
Il comitato di esperti della Food and Drug Administration ha stabilito che il rapporto rischio/beneficio dei coxib è favorevole. La FDA ha decretato che per rofecoxib i dati di efficacia, rispetto a quelli concernenti il rischio cardiovascolare, meritano di essere riconsiderati e rivalutati, al punto da renderne plausibile la reintroduzione.
È unanime all’interno del panel l’opinione che per questi farmaci sia necessario mettere a punto misure educazionali e informative dirette sia a medici sia a pazienti per evidenziarne le modalità d’uso.
Nel febbraio 2005 l’EMEA ha annunciato una serie di misure da adottare in attesa che si concluda la procedura di rivalutazione dell’intera classe. L’ente europeo ha concluso che i dati disponibili mostrano un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari per tutta la classe dei coxib. I dati suggeriscono inoltre che la probabilità di insorgenza di un evento avverso cardiovascolare è associata alla dose e alla durata del trattamento e le misure restrittive di sicurezza sono state prese per tutti gli inibitori della Cox-2 autorizzati e commercializzati nell’Unione Europea.
L’AIFA ha fatto proprie le decisioni dell’EMEA, invitando i medici a non utilizzare i coxib nei pazienti con malattia cardiaca o stroke e nei pazienti con ipertensione non controllata (quest’ultima raccomandazione riguarda l’etoricoxib) e a prestare particolare attenzione nella prescrizione a pazienti con fattori di rischio cardiovascolare e a quelli affetti da vasculopatia periferica.

Opinioni a confronto

“Va premesso che ogni farmaco è associato a effetti collaterali - sottolinea Stefano Bombardieri, Presidente della Società Italiana di Reumatologia - e la storia degli inibitori della Cox-2 ci ha ricordato quanto sia importante prestare grande attenzione nella somministrazione di ogni farmaco. L’allarme suscitato dai recenti eventi e l’enorme impatto mediatico hanno inizialmente influenzato, in senso negativo, l’atteggiamento prescrittivo della classe medica riguardo ai coxib, ma l’approfondita analisi dei dati che ne è conseguita e le recenti posizioni degli enti regolatori hanno contribuito a modificare l’iniziale impatto emotivo e a ricondurre la materia nei termini di una corretta posizione scientificamente sostenibile”.
“Se l’EMEA e la FDA avessero considerato i coxib definitivamente cardiolesivi o cardiotossici li avrebbero sicuramente tolti dal mercato, cosa che invece non è accaduta” commenta Giovanni Minisola, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Reumatologia dell’Ospedale “San Camillo” di Roma. “Bene hanno fatto comunque gli enti regolatori a richiedere una maggiore sorveglianza e un più attento monitoraggio di questi nuovi farmaci; sorveglianza e monitoraggio che dovrebbero essere attuati per motivi prudenziali anche nei confronti dei vecchi antinfiammatori”.
“Il rischio cardiovascolare ha avuto un peso più rilevante nelle dichiarazioni dell’EMEA rispetto alle posizioni della FDA” fa notare Luigi Di Matteo, Direttore dell’Unità Operativa Complessa di Reumatologia dell’Ospedale Santo Spirito di Pescara.
“L’EMEA ritiene infatti che tutti i coxib sono controindicati in pazienti con malattia cardiaca o stroke e che comunque, nei pazienti a rischio cardiovascolare (ipertensione, dislipidemia, diabete, fumo) o con vasculopatia periferica, essi debbano essere utilizzati sotto stretto controllo consigliando dosi più basse e tempi di cura più brevi”.
“Nella realtà non viene aggiunto nulla di nuovo a quanto già si praticava in precedenza” puntualizza il Prof. Minisola.
“Per quanto riguarda la mia personale esperienza attuavo queste precauzioni al momento della prescrizione già prima delle nuove decisioni dell’EMEA, in quanto tutti i Fans, vecchi e nuovi, vanno somministrati sempre con prudenza in pazienti ipertesi o che abbiano una condizione renale non perfettamente funzionante”.
In ambito terapeutico le generalizzazioni possono portare a sommari giudizi entusiastici come pure a delusioni non giustificate. Ribadisce il Prof. Di Matteo: “Le molecole a disposizione per la gestione del dolore e dell’infiammazione nel paziente reumatico sono numerose, dotate ognuna di un originale profilo farmacologico: ciò consente al clinico di proporre una scelta terapeutica il più possibile misurata sul paziente.
I coxib sono farmaci efficaci per il trattamento del dolore infiammatorio acuto e cronico e queste proprietà sono un dato indubbio e condiviso”.
Proprio le caratteristiche di pronta efficacia unita ad una migliore tollerabilità gastrointestinale rispetto ai Fans hanno consentito ai coxib di riscuotere un particolare apprezzamento da parte dei medici di medicina generale.
Che posizione ha ora il medico di famiglia verso questi farmaci?
Questo il parere di Carmela Zotta, responsabile nazionale del Dipartimento di Reumatologia AIMEF: “Ho una buona esperienza nell’uso dei coxib e li ho sempre impiegati con la responsabilità propria di ogni medico scrupoloso.
Rivendico la libertà prescrittiva per questi come per tutti gli altri farmaci a nostra disposizione, ovviamente tenendo conto non solo della mia esperienza ma anche delle informazioni che provengono dalla comunità scientifica e delle indicazioni degli enti regolatori, il cui compito è comunque quello di vigilare nel tempo sulla sicurezza di tutti i presidi terapeutici che hanno autorizzato”.

Gli elementi chiave per la corretta prescrizione

Nella pratica quotidiana è il medico che deve attentamente valutare e monitorare in ogni singolo paziente se i vantaggi del trattamento con coxib siano superiori al rischio di eventi avversi.
Rammenta il Prof. Bombardieri: “Un’accurata anamnesi è essenziale: va individuato se il nostro paziente è a rischio gastrointestinale, renale, cardiovascolare, se assume farmaci anticoagulanti, acido acetilsalicilico o farmaci antidiabetici. Poi bisogna consigliare di assumere sempre gli antinfiammatori a stomaco pieno, di prendere la dose minima efficace e per cicli possibilmente brevi e, in caso di scarsa tollerabilità gastrica, vanno associati a gastroprotettori”.

Nuovi studi per una migliore definizione degli effetti cardiovascolari
Va ricordato che i coxib sono entrati nell’occhio del ciclone perché hanno subito indirettamente gli effetti negativi correlati al loro impiego in situazioni cliniche particolari.
Gli eventi cardiovascolari presi come punto di riferimento sono emersi fondamentalmente nel corso di studi effettuati su soggetti con patologie gastroenteriche di tipono neoplasticono o assimilabile a patologia oncologica o dopo bypass aortocoronarico, che non rispecchiano la situazione reale di impiego.
La decisione di ritirare dal mercato il rofecoxib si è basata sui dati emersi dallo studio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx).
Nella sperimentazione, condotta su 2.563 pazienti, il farmaco veniva testato per un periodo di trattamento di tre anni in una indicazione terapeutica - poliposino recidivante in pazienti con storia di adenomano del colon-retto - diversa da quelle approvate a livello internazionale.
I coxib sono attualmente autorizzati per la terapia sintomatica dell’artrosi, dell’artrite reumatoide e della gotta acuta e in queste patologie i tempi di trattamento sono inferiori a quelli raggiunti negli studi che hanno messo in evidenza gli effetti collaterali.
Va anche segnalato che la FDA ha autorizzato la prosecuzione di un ampio studio a lungo termine denominato MEDAL (Multinational Etoricoxib Diclofenac Arthritis Long-term), avviato nel 2002 e condotto su 23.450 pazienti con osteoartrosi e artrite reumatoide per verificare gli effetti cardiovascolari di etoricoxib versus diclofenac.
I risultati dello studio, che dovrebbe terminare nei primi mesi del 2006, consentiranno di fornire una informazione più precisa sul profilo di rischio dei coxib in rapporto ai Fans.